Авастин конц. для інфузій 400 мг/16 мл флакон №1

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Передозировка

Состав

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;

Вспомогательные вещества: α, α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01Х С07.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенез и ангиогенеза, подавляя, таким образом, связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток . Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражены опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей в безтимусних мышей вызывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

клиническая эффективность

клиническое исследование группы сравнения Общая выживаемость, месяцев (медиана) Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана) Метастатическим колоректальным раком (мКРР), в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина Первая линия лечения мКРР * Авастин ® 5 мг / кг 1 раз в 2 недели + IFL, n = 402 20,3 (ВР 0,66, p = 0,00004) 10,6 (ВР 0,54, р˂0,0001) Плацебо + IFL, n = 411 15,6 6,2 Вторая линия лечения мКРР * Авастин ® 10 мг / кг 1 раз в 2 недели + FOLFOX4, n = 293 13,0 (ВР 0,751, р = 0,0012) 7,5 (ВР 0,518, р˂0,0001) FOLFOX4, n = 292 10,8 4,5 Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР * Авастин ® + ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан / оксалиплатин, n = 409 11,2 (ВР 0,81, р = 0,0062) 5,7 (ВР 0,68, р˂0,0001) ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан / оксалиплатин, n = 410 9,8 4,1 Первая линия лечения метастатического рака молочной железы В комбинации с паклитакселом ** Авастин ® 10 мг / кг 1 раз в 2 недели + паклитаксел, n = 368 26,5 (ВР 0,869, р = 0,1374) 11,4 (ВР 0,421, р˂0,0001) Паклитаксел, n = 354 24,8 5,8 В комбинации с капецитабином ** Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели + капецитабин, n = 409 ВР 0,88, р = 0,33 8,6 (ВР 0,69, р = 0,002) Плацебо + капецитабин, n = 206 5,7 Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, преимущественно плоскоклеточного рака легких в комбинации с ХТ на основе производных платины Первая линия лечения * Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели + карбоплатин / паклитаксел, n = 444 12,3 (ВР 0,80, р = 0,003) 6,4 (ВР 0,65, р˂0,0001) Карбоплатин / паклитаксел, n = 434 10,3 4,8 Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом ** Авастин ® 15 мг / кг каждые 3 недели + эрлотиниб 150 мг / сут перорально, n = 75 # 48,4 (ВР 0,91, p = 0,6838) 16,0 (ВР 0,54, p = 0,0015)   Эрлотиниб (150 мг / сут перорально), n = 77 # 48,5 9,7 Лечение распространенного и / или метастатического почечноклеточного рака Первая линия лечения в комбинации с интерфероном α-2а * Авастин ® 10 мг / кг 1 раз в 2 недели + интерферон α-2а, n = 327 23,3 (ВР 0,91, p = 0,3360) 10,2 (ВР 0,63, р˂0,0001) Плацебо + интерферон α-2а, n = 322 21,3 5,4 Лечение распространенного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом ** Карбоплатин / паклитаксел 6 циклов + Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели до 15 месяцев / прогрессирования, n = 623 43,8 (ВР 0,88, р˂0,0641) 14,7 (ВР 0,70, р˂0,0001) 6 циклов: карбоплатин / паклитаксел + плацебо до 15 месяцев, n = 625 40,6 10,6 Первая линия терапии лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом **     Карбоплатин / паклитаксел 6 циклов + Авастин ® 7,5 мг / кг 1 раз в 3 недели до 12 месяцев / прогрессирования, n = 764 57,4 (ВР 0,99, р = 0,8910) 19,3 (ВР 0,86, р = 0,0185) Карбоплатин / паклитаксел 6 циклов, n = 764 58,0 16,9   Лечение первого рецидива, в условиях чувствительности к лечению препаратами платины ** Гемцитабин / карбоплатин 6-10 циклов + Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, n = 242 33,6 (ВР 0,952, р = 0,6479) 12,4 (ВР 0,524, р <0,0001)   Гемцитабин / карбоплатин 6-10 циклов + плацебо до прогрессирования, n = 242 32,9 8,4 Лечение рецидива, в условиях нечувствительности к лечению препаратами платины ** Паклитаксел, топотекан или пегилированным липосомальный доксорубицин + Авастин ® 10 мг / кг 1 раз в 2 недели (или Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели при комбинации с топотеканом в альтернативном дозировке), n = 179 16,6 (ВР 0,870, р = 0,2711) 6,7 (ВР 0,379, р <0,0001) Паклитаксел, топотекан или пегилированным липосомальный доксорубицин, n = 182 13,3 3,4 Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки В комбинации с паклитакселом и цисплатином, или, альтернативно, с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины * Паклитаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан + Авастин ® 15 мг / кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, n = 227 16,8 (ВР 0,74, p = 0,0132) 8,3 (ВР 0,66, p <0,0001) Паклитаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан, n = 225 12,9 6,0 Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ) Монотерапия препаратом Авастин ® или комбинированная терапия препаратом Авастин ® и иринотекана, к прогрессированию заболевания или развития неприемлемой токсичности *** Авастин ® 10 мг / кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели, n = 85 9,3 (8,2 1 ) 4,2 (2,9; 5,8) Комбинированная терапия препаратом Авастин ® и иринотекана (125 мг / м 2 или - для пациентов, которые одновременно получают ферментиндуковани противосудорожные средства - 340 мг / м 2 каждые 2 недели), n = 82 8,8 (7,8 1 ) 5,6 (4,4; 6,2)

* Первичная конечная точка - общая выживаемость.

** Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования.

*** Первичные конечные точки - 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОО) по результатам независимой оценки.

1 Верхняя доверительная граница не может быть установлена.

# Всего были рандомизированы 154 пациентов (общий статус ECOG 0 или 1).

ВР - относительный риск.

IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ - химиотерапия.

мКРР - метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумаба полученные в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.

распределение

Типичное значение центрального объема (V c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин V c на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного введения 125 I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизма и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и через печень. Связывания IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л / сут у женщин и 0,220 л / сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокое опухолевое нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с обычным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети. Фармакокинетику бевацизумаба оценен в 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 лет, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетического модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сопоставимы в педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба было хорошо изучено с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года, от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была частью ниже по сравнению с таковой у обычного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела.

показания

Лечение метастатического колоректального рака :

в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы :

первая линия лечения в комбинации с паклитакселом; первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин ® в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклитинного рака легких :

первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и / или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов :

первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ИИИ В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

в сочетании с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальной доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

в качестве монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бевацизумаба или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантных человеческих или гуманизированных антител. Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин ® в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин; карбоплатин / паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечноклеточного карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).

Микроангиопатической гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин ® не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применения моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия отдельно.

особенности применения

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предварительное облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучения в анамнезе. Лечение следует прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (Гастроинтестинальная-влагалищные свищи). Предварительное облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинальной-влагалищные свищи имели облучения в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® , повышенный риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин ® следует отменить пациентам с трахеоезофагеальною свищем или свищем любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения препарата Авастин ® пациентам с другими свищами ограничено.

При появлении внутренней свищи, не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин ® .

Усложнение процесса заживления ран (см. Раздел «Побочные реакции»)

Авастин ® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнения процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать меньше чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечения Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциит, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Это состояние обычно является вторичным к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образования свища. Таким образом, Авастин ® следует отменить пациентам, у которых развился некротический фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин ® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Авастин ® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, которые получают химиотерапию на основе цисплатина. Авастин ® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируемой с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается и проявляется, следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с или без гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин ® . Безопасность повторного курса терапии Авастин ® для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. Раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . При развитии нефротического синдрома Авастин ® следует отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин ® следует отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения Авастин ® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин ® следует прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0).

Кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин ® следует отменить.

Пациентов с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования препарата Авастин ® на основе результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучали проспективное в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов относительно возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечения Авастин ® следует прекратить.

Нет информации относительно профиля безопасности применения препарата Авастин ® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, которые получают полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин ® , поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Авастин ® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин ® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.

Легочное кровотечение / кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин ® , имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений / кровохарканий. Пациентам, которые должны недавно кровотечения / кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин ® .

Застойная сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойную сердечную недостаточность. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая потребовала терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин ® в сочетании с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин ® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин ® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения Авастин ® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.

Остеонекроз челюстных костей (см. Раздел «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин ® получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении Авастин ® и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства является известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин ® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получают бисфосфонаты внутривенно, если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

интравитреальное применения

Авастин ®  не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении препарата Авастин ® для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазной воспаления, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения препарата Авастин ® в стекловидное тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакции, в том числе о кровотечения не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии.

Угасание функции яичников / фертильность

Авастин ® может нарушать фертильность у женщин (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения Авастин ® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

беременность

Нет данных клинических исследований по применению препарата Авастин ® беременным женщинам. Исследования на животных репродуктивной токсичности, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин ® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин ® вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Побочные реакции»). Авастин ® противопоказан при беременности.

кормление грудью

Неизвестно, бевацизумаб проникает (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин ® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время терапии препаратом Авастин ® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Авастин ® .

фертильность

Исследование токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ИИИ фазы адъювантной лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасание функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Авастин ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Авастин ® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба через побочные реакции. При необходимости лечения Авастин ® нужно полностью или временно прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозирования

Метастатическим колоректальным раком

5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатическим раком молочной железы

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточным раком легких

Первая линия лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких в сочетании с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая пользу у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг / кг и 15 мг / кг.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в сочетании с эрлотинибом

Исследования по мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения Авастин ® и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложно отрицательных и ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза Авастин ® при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин ® и эрлотинибом к прогрессированию заболевания.

По информации по дозировке и способу применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и / или метастатический почечноклеточный рак

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения : в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин ® назначают в сочетании с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин ® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированным липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Авастин ® в таких случаях составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин ® назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг / кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин ® применяют в сочетании с одним из таких режимов химиотерапии паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин ® к прогрессированию заболевания. Применение дозы 15 мг / кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста : больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумаба с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались.

дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствуют.

способ введения

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Авастин ® внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с побочными эффектами не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Предостережения относительно применения и введения препарата Авастин ®

Авастин ® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Авастин ® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг / мл (0,9%) раствором хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг / мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин ® можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин ® предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 ° С в 9 мг / мл (0,9%) растворе хлорида натрия. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

дети

Безопасность применения препарата Авастин ® детям и подросткам не установлена.

Передозировка

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг / кг массы тела каждые 2 недели в нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Авастин ® базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения / кровохарканье, чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин ® , наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин ® , вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Некоторые из побочных эффектов являются, обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин ® может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальной доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатии при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопеции при применении с паклитакселом и паронихий при применении с эрлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин ® в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробную информацию о реакции, задокументированы в послерегистрационный период наблюдения, приведены ниже в соответствующем разделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, которые были определены как имеющие причинно-следственная связь с применением препарата Авастин ® , который был установлен:

при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США ) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-CTCAE; в послерегистрационных исследованиях безопасности; с спонтанных сообщений; в эпидемиологических исследованиях / неинтервенционных или обсервационных исследованиях; через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, флегмона, абсцесс b, d , воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциит с .

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b , тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные: гиперчувствительность, инфузионные реакции a, b, d .

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия b , дизартрия, головная боль, дисгевзия; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость редко: синдром обратной задней энцефалопатии a , b , d ; очень редко: гипертензивная энцефалопатия a .

Со стороны органа зрения: очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточность b , d , наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия b , d тромбоэмболия (венозная) b , d ; распространены: тромбоэмболия (артериальная) b, d , кровотечение b, d , тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия a , b .

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение / кровохарканье b , d , тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония a ; частота неизвестна: легочная гипертензия a , перфорация носовой перегородки a .

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация желудочно-кишечного тракта b, d , перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ d, e , желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы a .

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a, b .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: осложнения заживления раны b , d , эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей очень распространены: артралгия, миалгия распространены: свищ b, d , мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти a, b , остеонекрозе с локализацией вне нижней челюстью a , f .

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурия b, d .

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто: недостаточность яичников b, c, d ; распространены: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плода a, b .

Обследование : очень часто: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степенью 3-5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разного времени лечения.

a См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

b Сроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

c На основе пиддослидження, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

d См. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

e ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

f Наблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как такие, что являются клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигали разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций с NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс a , b , инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциит c .

Со стороны крови и лимфатической систем и широко распространены: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения a , тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, c .

Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия a ; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии a , b , c , гипертензивная энцефалопатия c .

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточность a , b , наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: гипертензия a , b ; распространены: тромбоэмболия (артериальная) a , b , кровотечение a , b , тромбоэмболия (венозная) a , b , тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b , c .

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: легочное кровотечение / кровохарканье a , b , тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензия c , перфорация носовой перегородки c .

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ c , d , желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a, b , желудочно-кишечные язвы c , ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : частота неизвестна: перфорация желчного пузыря b, c .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: осложнения заживления раны a, b , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто: свищ a , b , миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти b, c .

Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто: протеинурия a, b .

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто: боль в области таза частота неизвестна: недостаточность яичников a, b .

Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плода a, с .

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень часто: астения, слабость, распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

a Сроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b См. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

c См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

d ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких, примерно в 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно в 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно в 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая Гастроинтестинальная свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы в 3,2% пациентов, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными были примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть в 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин ® .

В клинических исследованиях применения препарата Авастин ® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей составила 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин ® + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6% ). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились Гастроинтестинальная-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей , не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до <1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральных свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищи сообщали в разное время в течение лечения: чем через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения Авастин ® , большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. Раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин ® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, был исключен из клинических исследований ИИИ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличение риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дней до начала лечения Авастин ® . Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин ® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнения заживления ран, включая анастомотичних осложнения, некоторые из них имели летальный исход.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались в 1,1% пациентов, получавших Авастин ® , по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащих Авастин ® , по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, получавших Авастин ® , варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась почти 1% пациентов, получавших Авастин ® и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась в 77,3% пациентов, получавших Авастин ® в сочетании с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб . Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин ® в сочетании с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения Авастин ® или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин ® , а не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращения терапии препаратом Авастин ® . Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин ® пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурию сообщалось в 0,7-54,7% пациентов, получавших Авастин ® .

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурию 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин ® к снижению белка в моче до уровня <2 г / 24 часа.

Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин ® по всем показаниям составляла 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения

3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. Раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканий является плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими / противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин ® , атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин ® доказана только при плоскоклеточный гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющим плоскоклеточный гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточный гистологической картине были исключены из последующих исследований ИИИ фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших препарат Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и молотый.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. Раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченной метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективное не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух следующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС

2 степени тяжести среди 83 человек, которые получали бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин ® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти 50% больных, получавших Авастин ® . Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени за NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались изменения режима лечения Авастин ® . Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»)

артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и наблюдалось у пациентов, получавших Авастин ® при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавшего Авастин ® , до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальный исход наблюдались в 0,8% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, поровну с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось в 1,4% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин ®  в комбинации с 5-фторурацилом /

фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 11% (в 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (в 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин ® по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7 0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышенный риска рецидива при лечении препаратом Авастин ® и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин ® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ИИИ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0, 9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставимой с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин ® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин ® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и / или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг / м 2 . В этом клиническом исследовании ИИИ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /

винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентов, которые получают кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг / м 2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ИИИ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин ® в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасание функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ / мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась в 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасание функции яичников сообщалось в 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась в 86,2% женщин. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением Авастин ® .

В клинических исследованиях нижеприведенные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдалось с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия , снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связано с применением препарата Авастин ® преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® .

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших лечение препаратом Авастин ® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте <65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаление слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин ® , была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤ 65 лет.

дети

Безопасность применения препарата Авастин ® детям и подросткам не установлена. Авастин ® не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин ® , наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии : редко - некротизирующий фасциит, конечно вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образование свища (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы : реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или АГ, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота / рвота ( см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства : очень редко - гипертензивная энцефалопатия (см. Раздел «Особенности применения»); редко - синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов : почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниб (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : частота неизвестна - язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство таких случаев наблюдались у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и / или имели патологию десны в анамнезе и требовали инвазивного стоматологического вмешательства (см. Раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин ® .

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

срок годности

2 года.

условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 в С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин ® , зависящий от концентрации.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

упаковка

По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

4303, Кайсераугст, Швейцария