Джакаві

Інструкція Джакаві

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные эффекты
• Условия и срок хранения
• Применение при беременности и кормлении грудью

Склад

діюча речовина: ruxolitinib;

1 таблетка містить 5 мг, 15 мг або 20 мг руксолітинібу (у формі фосфату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, вигнуті, білого або майже білого кольору таблетки, приблизно 7,5 мм в діаметрі, з тисненням «NVR» на одному боці і «L5» – на іншому;

таблетки по 15 мг: овальні, вигнуті, білого або майже білого кольору таблетки, розміром приблизно 15,0 х 7,0 мм, з тисненням «NVR» на одному боці і «L15» – на іншому;

таблетки по 20 мг: подовжені, вигнуті, білого або майже білого кольору таблетки, розміром приблизно 16,5 х 7,4 мм, з тисненням «NVR» на одному боці і «L20» – на іншому.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТС L01XE18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Руксолітиніб є селективним інгібітором янус-кіназ (JAK) JAK1 і JAK2 (значення IC50 для ферментів JAK1 і JAK2 відповідно становлять 3,3 нмоль і 2,8 нмоль). Ці ферменти є посередниками в передачі сигналів ряду цитокінів і факторів росту, що є важливими для кровотворення та імунної системи. Мієлофіброз є мієлопроліферативним новоутворенням, що, як відомо, супроводжується порушенням регуляції в передачі сигналів за участю JAK1 і JAK2. В основі порушення регуляції, лежать високі рівні циркулюючих цитокінів, які активують шлях JAK–STAT–мутації, при яких білковий продукт експресії мутантного гена набуває нових і патологічних функцій, такі як мутація JAK2V617F, а також призводять до виключення негативних регуляторних механізмів. У пацієнтів з мієлофіброзом відзначається порушення регуляції в передачі сигналів при участі JAK незалежно від статусу щодо мутації JAK2V617F. Руксолітиніб інгібує передачу по JAK–STAT–шляху сигналів та проліферацію клітин в цитокінзалежних клітинних моделях гематологічних злоякісних новоутворень, а також цитокінзалежних проліферуючих клітини Ba/F3 шляхом експресії видозміненого білка JAK2V617F з IC50, що знаходиться в діапазоні 80-320 нмоль.

Фармакодинамічні ефекти

Руксолітиніб інгібує цитокініндуковане фосфорилювання STAT3 в цільній крові у здорових людей і пацієнтів з мієлофіброзом. Застосування руксолітинібу призводить до максимального пригнічення фосфорилювання STAT3 через 2 години після застосування дози препарату з поверненням значень показників фосфорилювання до значень, близьких до вихідного рівня, через 8 годин як у здорових людей, так і пацієнтів з мієлофіброзом, що вказує на відсутність накопичення вихідного препарату або активних метаболітів. Підвищені на вихідному рівні значення маркерів запалення, що пов’язані з появою системних симптомів, таких як ФНПα, ІЛ-6 та СРБ у пацієнтів з мієлофіброзом, знижувалися після лікування руксолітинібом. З плином часу у пацієнтів з мієлофіброзом ознаки рефрактерності до фармакодинамічних ефектів при лікуванні руксолітинібом не розвивалися. При ретельному вивченні величини QT-інтервалу у здорових учасників не було виявлено жодних ознак подовження QT/QTc при застосуванні руксолітинібу в одноразових дозах або в дозах, що перевищували терапевтичні (до 200 мг), що свідчить про те, що руксолітиніб не чинить ніякого впливу на серцеву реполяризацію.

Клінічна ефективність і безпека

За участю пацієнтів з мієлофіброзом (первинним мієлофіброзом, мієлофіброзом внаслідок істинної поліцитемії або мієлофіброзом внаслідок есенційної тромбоцитемії) були проведені два рандомізовані дослідження фази 3 (COMFORT-I і COMFORT-II). В обох дослідженнях у пацієнтів спостерігалася спленомегалія, доступна пальпації, принаймні на 5 см нижче реберної дуги, і пацієнти належали до проміжної категорії ризику 2 (2 прогностичних фактори) або до високої категорії ризику (3 або більше прогностичних факторів) на основі критеріїв Консенсусу Міжнародної робочої групи. Початкова доза препарату Джакаві визначалася з урахуванням кількості тромбоцитів.

Дослідження COMFORT-I було подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване за участю 309 пацієнтів, які були рефрактерними до доступного лікування або не були кандидатами для отримання доступного лікування. Пацієнти отримували Джакаві або відповідне плацебо. Первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які досягли зниження на ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки на тижні 24; оцінка проводилась за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) або комп’ютерної томографії (КТ). Вторинна кінцева точка включала тривалість підтримання зниження ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки; частку пацієнтів, які досягли зниження на ≥50% загальної оцінки симптомів, вираженої в балах, у порівнянні з вихідним рівнем на тижні 24 (оцінка проводилася з використанням щоденника (версія v2.0), що представляв собою модифіковану Форму оцінки симптомів мієлофіброзу (MFSAF)); зміну загальної оцінки симптомів, вираженої в балах, у порівнянні з вихідним рівнем на тижні 24 (оцінка проводилася з використанням щоденника (версія v2.0), що представляв собою модифіковану MFSAF), а також показники загальної виживаності.

Дослідження COMFORT-II було відкрите, рандомізоване за участю 219 пацієнтів. Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 2:1 для отримання лікування препаратом Джакаві в порівнянні з оптимально доступною терапією. Оптимально доступна терапія була обрана дослідником для кожного пацієнта окремо. В групі застосування оптимально доступної терапії 47% пацієнтів отримували гідроксисечовину і 16% пацієнтів отримували глюкокортикоїди. Первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які досягли зниження на ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки на тижні 48; оцінка проводилась за допомогою МРТ або КТ. Вторинною кінцевою точкою дослідження COMFORT-II була частка пацієнтів, які досягли на тижні 24 зниження на ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки, що оцінювалися за допомогою МРТ або КТ. Вторинною кінцевою точкою дослідження також була тривалість підтримання зниження ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки.

У ході проведення досліджень COMFORT-I і COMFORT-II демографічні показники пацієнтів, що спостерігалися на вихідному рівні, та характеристики захворювання були порівнянними між групами лікування.

Таблиця 2. Відсоток пацієнтів зі зниженням на ≥35% в порівнянні з вихідним рівнем показників об’єму селезінки на тижні 24 в дослідженні COMFORT-I і на тижні 48 в дослідженні COMFORT-II

COMFORT-I COMFORT-II Джакаві (N = 155) Плацебо (N = 153) Джакаві (N = 144) Оптимально доступна терапія (N = 72) Часові точки Тиждень 24 Тиждень 48 Кількість (%) пацієнтів зі зниженням показників об’єму селезінки на ≥35% 65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0 95% довірчий інтервал 34,1, 50,1 0, 3,6 21,3, 36,6 0,0, 5,0 р-значення