Інструкція Амарил М
Склад
діючі речовини: глімепірид та метформін;
1 таблетка містить глімепіриду мікронізованого 2,0 мг та метформіну гідрохлориду 500,0 мг;
допоміжні речовини: лактози, моногідрат; натрію амілопектину гліколят; повідон К-30; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; магнію стеарат;
оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171); віск карнаубський.
Лікарська форма
таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіруванням «HD25» з одного боку та насічкою з іншого боку.
Фармакотерапевтична група
Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Метформін і сульфонаміди. Код АТХ А10В D02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсулінонезалежному цукровому діабеті.
Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.
Вивільнення інсуліну.
Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.
Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.
Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.
Позапанкреатична активність.
Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.
Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні білки, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.
Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.
Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, в свою чергу, інгібує глюконеогенез.
Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, яка проявляється у зниженні як базального рівня глюкози в плазмі, так і її рівня в плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.
Дія метформіну полягає у:
зменшенні вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу й глікогенолізу;
у м’язах – збільшенні чутливості до інсуліну, поліпшенні периферичного захоплення й утилізації глюкози;
затримці абсорбції глюкози в кишечнику.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.
Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).
У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату в терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- чи довготермінових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і тригліцеридів.
Фармакокінетика.
Глімепірид.
Абсорбція.
Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Вживання їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Cmax досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл після багатократного прийому препарату в добовій дозі 4 мг). Між дозою та Cmax і AUC існує лінійна залежність.
Розподіл.
Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (близько 8,8 літра), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (>99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).
У тварин глімепірид екскретується в молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр є незначним.
Біотрансформація та елімінація.
Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації в сироватці крові за умови багатократного прийому препарату, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.
Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незмінному стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виводяться два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідна та карбоксипохідна. Після перорального прийому глімепіриду термінальні періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.
Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.
Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (понад 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику кумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.
У п’яти пацієнтів, які не мали діабету, після оперативного втручання на жовчних протоках фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.
Метформін.
Абсорбція.
Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (tmax) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, яка виявлялася у фекаліях, становила 20-30 %.
Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичуваною і неповною. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За звичайних доз і схем застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Cmax метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.
Вживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження Cmax у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження tmax на 35 хв. Клінічна значущість таких змін невідома.
Розподіл.
Зв’язування з білками крові є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. Cmax у крові є меншою, ніж Cmax у плазмі, та досягається приблизно за такий самий час. Еритроцити є, ймовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63–276 л.
Біотрансформація та елімінація.
Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.
Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози внутрішньо термінальний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну в плазмі крові.
Показання
Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет (ІІ типу):
якщо монотерапія глімепіридом або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;
у разі заміни комбінованої терапії глімепіридом та метформіном.
Протипоказання
Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад, діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабетична кома та прекома, гострий або хронічний метаболічний ацидоз.
Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів.
Пацієнти з печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції печінки або пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (поки що немає досвіду застосування препарату таким пацієнтам). У разі тяжких розладів функції печінки та нирок для досягнення належного контролю над рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.
Вагітність; вірогідна вагітність; період годування груддю.
Схильність до розвитку лактатацидозу, випадки лактатацидозу в анамнезі, ниркова недостатність або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, показник креатиніну в плазмі крові 1,5 мг/дл у чоловіків та 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), яке також може бути спричинено такими станами, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.
Рентгенологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (такі як внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначені для внутрішньовенного введення під час проведення обстежень, можуть спричинити гостре порушення функції нирок та молочнокислий ацидоз у пацієнтів, які приймають Амарил® М 2 мг/500 мг. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Амарил® М 2 мг/500 мг за 48 годин до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлювати доти, доки не буде здійснено повторної оцінки функції нирок і не встановлено, що вона є нормальною. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам, які мають гострі симптоми, що можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратація, тяжка інфекція, шок).
Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятком невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, доки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть у межах норми.
Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.
Гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.
Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактатацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гіпоксемією (серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне вживання алкоголю, дегідратація, шлунково-кишкові розлади, у тому числі діарея і блювання.
Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування, та нещодавно перенесений інфаркт міокарда, тяжка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.
Оскільки препарат Амарил® М 2 мг/500 мг містить лактозу, його не слід призначати пацієнтам з такими генетичними захворюваннями, як непереносимість галактози, недостатність лактози Лапа або синдром мальабсорбції глюкози/галактози.
Особливі заходи безпеки
Застереження
При прийомі препарату Амарил® М 2 мг/500 мг:
можливий розвиток гіпоглікемії або тяжкого лактат ацидозу, див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»;
зростає ризик смерті від серцево-судинних ускладнень.
Зростання ризику смерті від серцево-судинних ускладнень
Як відомо, призначення пероральних цукрознижувальних засобів порівняно з лікуванням за допомогою лише контролю дієти пацієнтів або дієти з прийомом інсуліну призводить до зростання смертності від серцево-судинних ускладнень. Це застереження базується на дослідженні Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке проводилося для оцінки ефективності застосування лікарських засобів, що знижують рівень цукру в крові, для запобігання або затримання розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет. За даними цього дослідження встановлено, що у пацієнтів, яких протягом 5-8 років лікували шляхом контролю дієти з прийомом фіксованої дози толбутаміду (1,5 г/добу) або фенформіну (100 мг/добу), спостерігалося зростання частоти смерті від серцево-судинних ускладнень у 2,5 раза порівняно з такою у пацієнтів, які лікувалися лише шляхом контролю дієти, що дало змогу відмінити терапію толбутамідом або фенформіном. Незважаючи на розбіжності у інтерпретації цих результатів, знахідки дослідження UGDP дають суттєве підґрунтя для застережень з точки зору безпеки та огляду на подібність механізму дії та можуть також стосуватися і інших цукрознижувальних засобів цих класів.
Пацієнта необхідно проінформувати щодо потенційної небезпеки та переваг застосування глімепіриду та альтернативних схем лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Якщо пацієнт, який приймає Амарил® М 2 мг/500 мг, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного посилення, так і до зниження цукрознижувальної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Амарил® М 2 мг/500 мг та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення нижчезазначених взаємодій препарату Амарил® М 2 мг/500 мг з іншими лікарськими засобами.
Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9). Це явище необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флуконазолу) СYP2C9.
Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.
Інсулін та пероральні протидіабетичні препарати, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори АПФ (ангіотензинперетворюючий фермент), алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, кларитроміцин, сульфаніламіди, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, симпатолітики.
Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.
Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, прогестагени, пероральні контрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.
Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.
Антагоністи Н2-рецепторів, клонідин і резерпін.
Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на діабет. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).
Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії: симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин, резерпін).
Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може непередбачуваним чином посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Амарил® М 2 мг/500 мг.
Амарил® М 2 мг/500 мг може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.
Секвестранти жовчних кислот. Колесевелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірід застосовувався принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.
При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактатацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: водовмісні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).
При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за пацієнтом та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:
препаратами, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори α-глікозидази (акарбоза та ін.), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та ін.), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), інгібітори МАО, інгібітори АПФ;
препаратами, що зменшують цукрознижувальний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2-агоністи (сальбутамол, формотерол та ін.).
Глібурид. Під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ані у фармакокінетиці, ані у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (АUС) імаксимальної концентрації в сироватці крові (Сmах) глібуриду, яке було досить варіабельним. У зв’язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно, а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.
Фуросемід. Під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив Сmах метформіну в плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники Сmах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення знизився на 32% без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.
Ніфедипін. Під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники Сmах таАUС метформіну в плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також збільшує кількість препарату, що виводиться з сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Тmax) та на період напіввиведення метформіну. Встановлено, що ніфедипін посилював абсорбцію метформіну, а метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.
Катіонні препарати. Катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном внаслідок конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином з однократним та багатократним введенням препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % Сmах метформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі і у крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами та коригувати дози метформіну та/або лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.
Інші. Під час дослідження взаємодії з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.
Ступінь зв’язування метформіну з білками плазми крові є незначним, отже, його взаємодія з препаратами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові.
Особливості застосування
Особливі запобіжні заходи
Протягом першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:
небажання або нездатність пацієнта до співпраці з лікарем (частіше пацієнти літнього віку);
недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;
дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів, тяжкий міокінез;
вживання алкоголю;
порушення функції нирок (може призвести до підвищеної чутливості до цукрознижувального ефекту глімепіриду);
тяжке порушення функції печінки;
передозування препарату;
деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;
одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Амарил® М 2 мг/500 мг або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією (див. розділ «Загальні запобіжні заходи»), можуть бути згладжені або зовсім відсутні тоді, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у літніх пацієнтів, у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.
Загальні запобіжні заходи
Гіпоглікемія
Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіжних заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. У зв’язку з цим пацієнт повинен перебувати під ретельним спостереженням.
До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, підвищена втомлюваність, сонливість, апатія, безсоння, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можливі ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, посилене серцебиття, напад стенокардії та серцеві аритмії.
Клінічна картина тяжкого епізоду гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Тяжка гіпоглікемія вимагає негайного лікування під наглядом лікаря, а за певних обставин – і госпіталізації пацієнта. Майже завжди гіпоглікемію можна швидко усунути, негайно прийнявши вуглеводи (глюкозу або цукор, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку із цукром або підсолодженого чаю). Для цього хворий повинен завжди мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти та їх родини мають бути проінформовані про небезпеку, симптоми, способи лікування та фактори ризику розвитку гіпоглікемії. Для уникнення ускладнень пацієнту може бути потрібна допомога сторонніх осіб. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту на контроль рівня цукру в крові.
Лактатацидоз
Лактатацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Лактатацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі при цукровому діабеті, а також на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії.
Для лактатацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (> 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У разі, коли лактатацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі крові, як правило, перевищує 5 мкг/мл.
Частота зареєстрованих випадків лактатацидозу у пацієнтів, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок, часто – при численній супутній терапевтичній /хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.
Ризик виникнення лактатацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку пацієнта. Однак ризик виникнення лактатацидозу у пацієнтів, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну. Крім того, при виникненні будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією, дегідратацією або септицемією, прийом препарату слід негайно припинити.
У зв’язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Також прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.
Досить часто лактатацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів.
Для виявлення лактатацидозу може бути корисним дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактатацидозом або іншим серйозним захворюванням.
Рівень лактату у плазмі венозної крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л, у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу лактатацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження, або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.
Виникнення лактатацидозу слід підозрювати у будь-якого хворого на діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.
Лактатацидоз є невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з лактатацидозом, які отримують цей препарат, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв’язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактатацидозу.
Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати шляхом одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантаження, а також, за необхідності, шляхом зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому препарату Амарил® М 2 мг/500 мг. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія, спрага, полідипсія, сухість шкіри.
На початку лікування пацієнтів слід проінформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням препарату Амарил® М 2 мг/500 мг, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження. Слід наголошувати на важливості позитивної співпраці пацієнта.
Необхідно стежити за реакцією пацієнта на всі заходи лікування діабету шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще та глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників. Показник глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним при оцінці тривалого контролю глікемії.
Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, за необхідності звернутися по медичну допомогу у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситуацію з контролю діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієнтом раніше.
У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність у тимчасовому переведенні пацієнта на інсулін.
Лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг слід розпочинати з мінімальних доз. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і, якщо вона є недостатньою, слід одразу ж перевести пацієнта на іншу терапію.
Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному прийомі препарату Амарил® М 2 мг/500 мг. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик його кумуляції та розвитку лактатацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Для пацієнтів літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг для того, щоб визначити мінімальну дозу, що виявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У пацієнтів літнього віку слід регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози. Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на рік після початку лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг. Для пацієнтів, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції, її стан слід перевіряти частіше та, якщо з’являються докази її порушення, припиняти застосування цього препарату.
Одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику препарату Амарил®
Обратите внимание, что инструкция по применению
Амарил М упрощенная версия сайта www.aptekaplus.com.ua. Перед приобретением и использованием препарата Вы должны проконсультироваться с лечащим врачом!
Санофі-Авентіс Україна (Україна) 
(067) 42-100-46
(095) 10-70-232
