Інструкція Адваграф
Склад
діюча речовина: такролімус; 1 капсула містить такролімусу (у вигляді кристалогідрату) 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг;
допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), желатин, натрію лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е 172), гіпролоза.
Лікарська форма
Капсули пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовтій кришці капсули нанесений червоний напис «0,5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – « 647». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришці капсули нанесений червоний напис «1 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – « 677». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 3 мг: тверді желатинові капсули № 1, на жовтогарячій кришці капсули нанесений червоний напис «3 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – « 637». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-червоній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – « 687». Вміст капсул – білого кольору порошок.
Фармакотерапевтична група
Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.
Код АТХ L04A D02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна акумуляція такролімусу зумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно і конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.
Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, що відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Адваграф® (капсули пролонгованої дії) – лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення Сmax становить приблизно 2 години. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6-43 %). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25 %. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу® відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C0) рівнями такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу у крові дає можливість судити про системну експозицію препарату.
Розподіл та елімінація
Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв’язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8 %) знаходиться у зв'язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані.
Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об’єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців). Той же показник, що розраховується по цільній крові, становить у середньому 47,6 л.
Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований по концентраціях у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця значення кліренсу становили 4,1 л/год; 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.
Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становить майже 43 години.
Метаболізм і біотрансформація
Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлений тільки один із метаболітів такролімусу у низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.
Екскреція
Після внутрішньовенного і перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2 % радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі і фекаліях приблизно 1 % такролімусу визначався у незміненому стані. Отже, такролімус перед елімінацією практично цілком метаболізувався: основним шляхом елімінації була жовч.
Показання
Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.
Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.
Протипоказання
Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом препаратів з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або зменшити концентрації такролімусу у крові.
Суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовження інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, при одночасному застосуванні речовин, що мають потенціал, щоб змінити метаболізм CYP3A4, або іншим чином впливають на рівні такролімусу в крові, та використовуються одночасно, і, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу відповідно для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Інгібітори CYP3A4, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу крові Для наступних речовин клінічно було показано можливість збільшення рівня такролімусу у крові. Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідний антибіотик еритроміцин, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може спричинити необхідність зменшити дози такролімусу майже у всіх пацієнтів. Дослідження фармакокінетики показало, що відбувається збільшення рівня такролімусу в крові в основному у результаті збільшення біодоступності внаслідок інгібування шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс менш виражений. Слабкі взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом і нефазодоном.
У дослідженнях іn vitro наступні речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетиндрон, хінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин.
Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.
Лансопразол і циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.
Інші взаємодії, які потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу крові Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби). Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичними агентами (такі як метоклопрамід і цизаприд), а також з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.
Індуктори CYP3A4, які потенційно призводять до зниження рівня такролімусу крові
На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати:
сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижуть концентрацію такролімусу в крові.
Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові. Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів
Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.
Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно вводиться такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див.розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).
Для такролімусу було показано, що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.
Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу і обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції. На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.
Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та антипірину.
Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків
Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗП, ганцикловір або ацикловір). Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.
Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калій-зберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості застосування
Відзначались помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковому, ненавмисному або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої форми. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).
Адваграф® не рекомендується для застосування дітям через обмежені дані з безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.
У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування Адваграфу® пролонгованої дії при відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами.
На даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу® з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця.
У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.
При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібітори CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин) – необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.
При застосуванні Адваграфу® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і терапевтичного ефекту Адваграфа®.
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.
Шлунково-кишкові розлади.
У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично-важливим ускладненням, що може призвести до стану загрожуючого життю. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.
При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.
Серцеві захворювання
Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали Програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом®. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфа® або заміни препарату на інший імунодепресант.
Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT чи в пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення рівня електролітів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення
У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.
Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).
Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.
У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). У тому числі нефропатія, зумовлена BK-вірусами і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.
Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появу судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування. Випадки істинної еритроцитарної аплазії
У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.
Особливі популяції
Існує обмежений клінічний досвід при застосування препарату пацієнтам некавказького типу і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).
У пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Допоміжні речовини
Капсули Адваграфа® містять лактозу, тому не слід застосовувати препарат пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози.
Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул Адваграфа®, містить соєвий лецитин. Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від використання Адваграфа® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (
Обратите внимание, что инструкция по применению
Адваграф упрощенная версия сайта www.aptekaplus.com.ua. Перед приобретением и использованием препарата Вы должны проконсультироваться с лечащим врачом!
Astellas Pharma Europe (Нідерланди) 
(067) 42-100-46
(095) 10-70-232
