Цитогем

Инструкция Цитогем

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные эффекты
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина: gemcitabine;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахуванні на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса або агрегати порошку, або сипучий порошок білого або майже білого кольору у флаконах.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти, структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі та особливо концентрації dСТР. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dСТР робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми крові, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється з сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU–це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних груп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності у концентрації гемцитабіну у плазмі крові і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції. Загальний кліренс знаходився у межах від 40 л/г/м2 до 130 л/г/м2 і приблизно на 30 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напіввиведення становить 32-94 хв.

Показання

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із функціональним статусом «2».

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії першої лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату.

Особливі заходи безпеки

Застереження. Збільшення тривалості лікування і частоти введення доз препарату підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність. Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які приймають гемцитабін, перед кожним введенням необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі гематологічної токсичності. У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії. Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивної супресії кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників. Препарат з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Серцево-судинна система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. У біологічному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/на флакон натрію, тобто практично вільний від натрію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутня радіотерапія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини, в тому числі вакцина проти жовтої лихоманки, через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів із імуносупресією.

Особливості застосування

Особливості прuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітним слід уникати застосування гемцитабіну через потенційну загрозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад уроджені дефекти або інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації або пери- та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому гемцитабіну. Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми застосування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігалося.

Чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування гемцитабіном та протягом 6 місяців після терапії. Зважаючи на властивість гемцитабіну спричиняти незворотне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки побічні явища не зникнуть.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін має застосовувати лише лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослим. Рекомендована доза гемцитабіну – 1000 мг/м2, внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень проводити перерву. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг/м2. Гемцитабін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослим. Рекомендується доза гемцитабіну 1000 мг/м2, шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід застосовувати у перший, восьмий і п’ятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин рекомендовано призначати у дозі 70 мг/м2 у перший день після гемцитабіну або на другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшити дозу з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2) вводити у перший день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м2) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у перший і восьмий день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшити з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1500 х 106/л.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнтам літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2, шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослим. Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв у перший та восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин слід вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м2 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослим. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після введення гемцитабіну вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл·хв. Дозу препарату можна зменшувати кожного циклу або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м2, шляхом внутрішньовенного вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до наступної градації (поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують гемцитабін, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 х 106/л, а тромбоцитів – 100000 х 106/л.

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози гемцитабіну протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л) Кількість тромбоцитів (х106/л) Відсоток повної дози > 1000 500–1000 < 500 та чи чи > 100000 50000–100000 < 50000 100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 х 106/л, а тромбоцитів – 50000 х 106/л.

Модифікація дози гемцитабіну протягом циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л) Кількість тромбоцитів (х106/л) Відсоток повної дози > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 та чи та чи > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування слід розпочати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 х 106/л, а тромбоцитів – 100000 х 106/л.

Модифікація дози гемцитабіну протягом циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л) Кількість тромбоцитів (х106/л) Відсоток повної дози > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 та чи та чи > 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування слід розпочати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу гемцитабіну необхідно зменшити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л протягом понад 5 діб. Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л протягом понад 3 діб. Фебрильна нейтропенія. Кількість тромбоцитів < 25 000 х 106/л. Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більш ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Гемцитабін добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення екстравазації та гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення препарату в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку. Препарат призначати без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки у ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Для розчинення стерильного ліофілізату Цитогем застосовувати 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше ніж 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не менше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для інфузій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після приготування або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для інфузій. Отриманий розчин повинен бути від безбарвного до блідо-жовтого кольору прозорий вільний від видимих часток.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до діючих вимог.

Діти

Даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Передозування

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані із лікуванням гемцитабіном : нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

З боку кровотворної і лімфатичної систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, повідомлялося про анемію, лейкопенію (пригнічення кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів) та тромбоцитопенію. Повідомлялося також про фебрильну нейтропенію та тромбоцитоз.

З боку травного mракmу. Нудота та нудота з блюванням (ці побічні реакції рідко потребують зміни дозування та легко коригуються протиблювальними засобами); діарея, стоматит та поява виразок у ротовій порожнині, запор, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи. Підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ) та аланін-амінотрансфераза (АLТ); підвищення рівнів білірубіну; серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку; підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT), алкалін-фосфатази та білірубіну.

З боку метаболізму та харчування. Анорексія.

З боку нервової системи. Головний біль, сонливість, безсоння, випадки інсульту.

З боку видільної та сечостатевої системи. Помірна протеїнурія і гематурія, ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

З боку шкірu і підшкірних тканин. Висипання, що супроводжувалися свербежем; облисіння, свербіж, потіння, виразки та пухирцеві формування, лущення шкіри; тяжкі реакції, зокрема, десквамація та бульозні висипання; токсичний епідермальний синдром та синдром Стівенса-Джонсона.

З боку ресnіраторної системи. Задишка, кашель, риніт, бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування), інтерстиціальний пневмоніт, легеневий набряк, дистрес-синдром у дорослих.

З боку опорно-рухового апарату. Болі у спині, міалгія.

Загальні розлади. Дуже поширені грипоподібні симптоми. Пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія, відсутність апетиту, кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну; астенія та озноб як окремі симптоми; набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування; помірні шкірні реакції у місці ін’єкції.

З боку імунної системи. Анафілактоїдна реакція.

З боку серцево-судинної системи. Аритмії (найчастіше суправентикулярні за походженням), серцева недостатність, інфаркт міокарда, випадки клінічних проявів периферичного васкуліту та гангрени, випадки артеріальної гіпотензії.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Радіотоксичність, «радіаційна пам’ять».

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем   Кількість пацієнтів (%) Монотерапія паклітакселем (N=259) Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262) Ступінь ІІІ Ступінь IV Ступінь ІІІ Ступінь IV Лабораторні показники Анемія 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопенія 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропенія 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторні показники Фебрильна нейтропенія 3 (1,2) 0 12 (4,6)