Церварикс

Инструкция Церварикс

• Показания
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Передозировка
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения
• Состав

Загальна характеристика

міжнародна непатентована назва: Papillomavirus vaccine (human types 16 and 18)

основні властивості лікарської форми: ЦЕРВАРИКС™, вакцина для профілактики захворювань, що викликаються вірусом папіломи людини (ВПЛ), виготовлена з використанням технології рекомбінантної ДНК, AS04 ад’ювантна, адсорбована.

Якісний та кількісний склад

Доза вакцини 0,5 мл містить:

діючі речовини: 20 мкг вірусу папіломи людини тип 16 L1 протеїн; 20 мкг вірусу папіломи людини тип 18 L1 протеїн;

допоміжні речовини: 3-O-дезацил-4’-монофосфорил ліпід А, алюмінію гідроксид, гідратований, натрію хлорид, натрію дигідрофосфатдигідрат та вода для ін’єкцій.

Форма випуску

Суспензія для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Противірусні вакцини. Вакцина для профілактики захворювань, що викликаються вірусом папіломи людини (типи 16, 18).

Код АТХ: J07BM02.

Імунологічні і біологічні властивості

Механізм дії

Як було доведено, персистенція онкогенних типів ВПЛ є причиною практично всіх випадків цервікального раку шийки матки у всіх регіонах світу.

ЦЕРВАРИКС™ – рекомбінантна вакцина, виготовлена з високоочищених неінфекційних вірусоподібних часток (ВПЧ) основного L1 білка оболонки ВПЛ 16 і 18 типів. Вірусоподібні частки не містять вірусної ДНК, тому вони не можуть інфікувати клітини або бути причиною раку даної локалізації. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що вірусоподібні частки основного L1 білка вакцини є відповідальними за розвиток гуморальної імунної відповіді та формування клітинної імунної пам’яті.

ЦЕРВАРИКС™ містить ад’ювант AS04, який продемонстрував у клінічних дослідженнях здатність викликати вищий та тривалий рівень імунної відповіді у порівнянні з вакциною, що містить ті ж самі антигени з гідроксидом алюмінію (Al(OH)3) у якості ад’юванту.

Інвазивний рак шийки матки включає плоскоклітинну цервікальну карциному (84 %) та аденокарциному (16 %, до 20 % в розвинутих країнах за даними програм масових обстежень).

ВПЛ-16 та ВПЛ-18 відповідають приблизно за 70 % раку шийки матки та 70 % пов’язаних з ВПЛ випадків інтраепітеліальної неоплазії вульви (VIN 2/3) та інтраепітеліальної неоплазії піхви (VaIN 2/3) високого ступеню в усіх регіонах світу. Інші онкогенні типи ВПЛ (ВПЛ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) також можуть викликати рак шийки матки. ВПЛ-16, -18, -45 та -31 – це 4 найбільш розповсюджені типи, виявлені у плоскоклітинній цервікальній карциномі (приблизно 76 %) та аденокарциномі (приблизно 91 %).

Дані клінічних досліджень

Докази анамнестичної відповіді (імунної пам’яті)

Призначення бустерної дози в середньому через 6,8 років після першої вакцинації спричинило анамнестичну імунну відповідь на ВПЛ-16 та ВПЛ-18 (при визначенні методом ELISA та методом нейтралізації псевдовіріону) на 7-й день. Через 1 місяць після ударної дози, середній геометричний титр перевищував такий, що спостерігався через місяць після первинного курсу вакцинації.

Анамнестична відповідь була отримана також і на супутні типи ВПЛ-31 та ВПЛ-45 (методом ELISA).

Профілактична ефективність

Клінічна ефективність у жінок від 15 до 25 років

Ефективність вакцини ЦЕРВАРИКС™ була оцінена у 2 контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних дослідженнях (HPV-001/007 та HPV-008) із залученням загалом 19 778 осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років.

Клінічні дослідження HPV-001/007 проводилися у Північній та Латинській Америці. У дослідженнях HPV-023 спостерігалися пацієнти з бразильської когорти досліджень 001/007. Критеріями включення у дослідження були: відсутність ДНК онкогенних ВПЛ типів (ВПЛ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 та 68) у досліджуваних зразках шийки матки, серонегативність стосовно антитіл до вірусів ВПЛ-16 та ВПЛ-18 і цитологічні показники в нормі. Такі характеристики були у представників популяції, не інфікованої онкогенними типами ВПЛ до вакцинації.

Клінічні дослідження HPV-008 проводилися у Північній Америці, Латинській Америці, Європі, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та Австралії. Отримані до вакцинації зразки тестувалися на наявність ДНК онкогенних ВПЛ (ВПЛ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 та 68), проводився також серологічний тест на наявність антитіл до вірусів ВПЛ-16 та ВПЛ-18. Жінки проходили вакцинацію незалежно від основних цитологічних показників, ВПЛ та ДНК статусу. Такі характеристики були у представників популяції, що включала жінок з підтвердженим інфікуванням ВПЛ в минулому та/або в теперішній часи.

Як і у будь-яких дослідженнях профілактичної ефективності, особи, первинно інфіковані ВПЛ певного типу, не залучалися до оцінки ефективності цього типу.

Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го (CIN) та 3-го (CIN2+) ступенів використовувалася у дослідженнях як сурогатний маркер цервікального раку. Персистентна інфекція, що тривала не менше 6 місяців, також вважалася сурогатним маркером цервікального раку. Хоча цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го (CIN) ступеня не є сурогатним маркером цервікального раку, це захворювання вимагає медичного спостереження.

1. Ефективність вакцини проти ВПЛ-16/18 у жінок, не інфікованих онкогенними ВПЛ типами (дослідження HPV-001/007/023)

Результати ефективності для гістологічних кінцевих точок, пов’язані з ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18 (ВПЛ-16/18), що спостерігалися у дослідженні HPV-001/007 (у загальній когорті, тобто у жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини), представлені в Таблиці 1.

Таблиця 1

Ефективність вакцини у запобіганні випадків CIN2+ та CIN1+

асоційованих з ВПЛ 16 та 18 типів

Кінцева точка ВПЛ 16/18 ЦЕРВАРИКС™ N = 481 Контроль (сіль алюмінію) N = 470 Ефективність % (95 % СІ)   Кількість випадків CIN2+(1) 0 9 100 % (51,3; 100) CIN1+(2) 0 15 100 % (73,4; 100)

(1) цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го рівня та вище

(2) цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го рівня та вище

Ефективність проти цитологічних відхилень, що викликані ВПЛ 16/18 складала 96,7 % (95 % ДІ (довірчий інтервал): 87,3; 99,6). Ефективність проти персистентної інфекції ВПЛ 16/18 інфекції складала 98,2 % (95 % ДІ: 89,5; 100) та 96,9 % (95 % ДІ: 81,4; 99,9) для 6- та 12-місячного визначення, відповідно.

У дослідженні HPV-023, особи (N=437) спостерігалися протягом 9,4 років (приблизно 113 місяців) після першої дози. У вакцинованій групі нових випадків інфекції або гістопатологічних захворювань, асоційованих з ВПЛ-16/18, не було. У групі плацебо було 4 випадки 6-місячної персистентної інфекції, 1 випадок 12-місячної персистентної інфекції та 1 випадок CIN1+, пов’язані з ВПЛ-16/18.

У дескриптивному факторному аналізі досліджень HPV-001/007/023 ефективність проти інфікування ВПЛ-16/18 та 6-місячної персистентної інфекції складала 91,0 % (95 % ДІ: 80,3; 96,5) та 96,8 % (95 % ДІ: 80,4; 99,9), відповідно. Незважаючи на ознаки того, що жінки продовжували піддаватися впливу ВПЛ-інфекції, як спостерігалося у контрольній групі, доказів зниження захисту у вакцинованих жінок немає.

2. Ефективність вакцини у жінок з доведеною наявністю інфекції ВПЛ у минулому та/або теперішньому часі (дослідження HPV-008)

2.1 Профілактична ефективність проти ВПЛ-16/18 у жінок, не інфікованих ВПЛ-16 та/або ВПЛ-18

У дослідженні HPV-008 був проведений первинний аналіз ефективності відповідно до протоколу когорти (КЗП) (когорта КЗП: включає жінок, які отримали 3 дози вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му та 6-му місяці) та загальній когорті вакцинованих -1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1: включає жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини і не були інфіковані відповідним типом ВПЛ на 0-му місяці). Обидві когорти включали жінок з показниками в нормі або цитологічними показниками низького вихідного рівня, виключалися тільки жінки з цитологічними показниками (0,5 %) високого рівня.

Крім того, був проведений аналіз ефективності на більш численній загальній когорті вакцинованих (ЗКВ) та загальній когорті вакцинованих неінфікованих (ЗКВ-Н).

У випробуваннях HPV-008 біля 26 % жінок мали доведену інфекцію ВПЛ-16/18 в минулому та/або теперішньому часі, а менше 1 % жінок були ДНК ВПЛ позитивними на вихідному рівні відносно типів ВПЛ-16 та ВПЛ-18.

Остаточний аналіз випробування HPV-008 був ініційований подією, тобто виконувався, коли в когорті КЗП накопичувалося не менше 36 випадків CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/18. Період подальшого спостереження тривав у середньому 39 місяців після першої дози.

Аналіз випробування здійснювався в кінці 4-річного періоду спостереження (тобто через 48 місяців після першої дози) і включав усіх осіб із Загальної когорти вакцинованих (ЗКВ).

У визначеному протоколом аналізі ефективність вакцини проти CIN1+ та CIN2+, асоційованих з ВПЛ-16/18, була статистично значимою в когортах КЗП та ЗКВ-1.

Подальше дослідження встановило, що кілька випадків CIN3+, CIN1+ та CIN2+ мали різні онкогенні типи ВПЛ. Щоб відрізнити тип (або типи) ВПЛ, які найімовірніше відповідають за захворювання, від типу (або типів) ВПЛ, асоційованих тимчасово, застосовувалося виділення типу ВПЛ (дослідницький аналіз). Виділення типу ВПЛ – це виявлення типів ВПЛ за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) хоча б в одному з двох наданих цитологічних зразків, крім типів, виявлених у захворюванні. На підставі виявлення типу ВПЛ, аналіз виключає випадки (в групі вакцинованих та контрольній групі), які не вважаються причинно асоційованими з інфекціями ВПЛ-16 або ВПЛ-18, набутими під час дослідження. Результати, що спостерігалися в обох аналізах (тобто у визначеному протоколом аналізі та виявленні типів ВПЛ), наведені в Таблиці 2.

Таблиця 2

Ефективність вакцини проти CIN1+, CIN2+, CIN3+, асоційованих з ВПЛ-16/18

Кінцева точка ВПЛ-16/18 Остаточний аналіз дослідження Аналіз на кінцевій стадії дослідження ЦЕРВАРИКС™ Контрольна група Ефективність, % (СІ 96,1 %) ЦЕРВАРИКС™ Контрольна група Ефективність, % (СІ 95 %) N n N n N n N n Аналіз за протоколом (КЗП та ЗКВ-1) CIN3+ КЗП(1) 7344 2 7312 10 80,0 % (0,3; 98,1) 7338 2 7305 24 91,7 % (66,6; 99,1) ЗКВ-1(2) 8040 2 8080 22 90,9 % (60,8; 99,1) 8068 2 8103 40 95,0 % (80,7; 99,4) СІN2+ КЗП(1) 7344 4 7312 56 92,9 % (79,9; 98,3) 7338 5 7305 97 94,9 % (87,7; 98,4) ЗКВ-1(2) 8040 5 8080 91 94,5 % (86,2; 98,4) 8068 6 8103 135 95,6 % (90,1; 98,4) CIN1+ КЗП(1) 7344 8 7312 96 91,7 % (82,4; 96,7) 7338 12 7305 165 92,8 % (87,1; 96,4) ЗКВ-1(2) 8040 11 8080 135 91,8 % (84,5; 96,2) 8068 15 8103 210 92,9 % (88,0; 96,1) Визначення типу ВПЛ (аналіз дослідження) (КЗП та ЗКВ-1) CIN3+ КЗП(1) 7344 0 7312 8 100 % (36,4; 100) 7338 0 7305 22 100 % (81,8; 100) ЗКВ-1(2) 8040 0 8080 20 100 % (78,1; 100) 8068 0 8103 38 100 % (89,8; 100) СІN2+ КЗП(1) 7344 1 7312 53 98,1 % (88,4; 100) 7338 1 7305 92 98,9 % (93,8; 100) ЗКВ-1(2) 8040 2 8080 87 97,7 % (91,0; 99,8) 8068 2 8103 128 98,4 % (94,3; 99,8) CIN1+ КЗП(1) 7344 2 7312 90 97,8 % (91,4; 99,8) 7338 3 7305 154 98,1 % (94,3; 99,6) ЗКВ-1(2) 8040 5 8080 128 96,1 % (90,3; 98,8) 8068 6 8103 196 97,0 % (93,3; 98,9) N = кількість осіб в кожній групі n = кількість випадків (1) 3 дози вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0 місяці та ДНК-негативні на 6 місяці відносно відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або ВПЛ-18) (2) хоча б одна доза вакцини, ДНК-негативні та серонегативні на 0 місяці відповідного типу ВПЛ (ВПЛ-16 або ВПЛ-18)

Крім того, під час остаточного аналізу дослідження, в окремих випадках продемонстровано статистично значиму ефективність вакцини проти CIN2+, асоційованої з ВПЛ-16 та ВПЛ-18, в обох когортах та кожному аналізі.

Також оцінювалася ефективність вакцини проти персистенції інфекції протягом 6 та 12 місяців та цитопатології (≥ наявність атипових плоских клітин неясного значення (клітин ASCUS)), асоційованих з ВПЛ-16/18. Ефективність вакцини проти кожної кінцевої точки була статистично значимою в обох когортах:

Остаточний аналіз дослідження:

6-місячна персистенція інфекції: 94,3 % (91,5; 96,3) в когорті КЗП та 90,2 % (87,3; 92,6) в когорті ЗКВ-1, 12-місячна персистенція інфекції: 91,4 % (86,1; 95,0) в когорті КЗП та 85,3 % (79,9; 89,4) в когорті ЗКВ-1, цитологічні відхилення (≥ наявність клітин ASCUS): 89,0 % (84,9; 92,1) в когорті КЗП та 86,7 % (82,8; 89,8) в когорті ЗКВ-1.

Аналіз на кінцевій стадії дослідження