Тромбонет

Инструкция Тромбонет

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Передозировка
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату (клопідогрелю гідросульфат) 0,097875 г у перерахуванні на клопідогрель 0,075 г;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (101), крохмаль кукурудзяний, олія рицинова гідрогенізована, макрогол 6000, магнію стеарат;

склад оболонки: гідроксипропілметилцелюлоза (5), титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, кандурин (срібний блиск), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС B01A C04.

Показання

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність або період годування груддю. Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та хворі літнього віку. Тромбонет® призначають по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування вищих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Фармакогенетика. У осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 спостерігається знижена відповідь на лікування клопідогрелем. Оптимальний режим дозування для осіб із послабленим метаболізмом поки що не встановлений (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Побічні реакції

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: часто (> 1/100 і < 1/10), іноді (> 1/1000 і < 1/100), рідко (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль, парастезії, внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком); дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості, зміна смакового сприйняття.

З боку органа зору: іноді – кровотеча (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органа слуху: рідко – запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: часто – гематома; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровохаркання, легеневі кровотечі, бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; іноді – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та кістково-м’язової системи: часто – підшкірний крововилив; іноді – висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай, кістково-м’язові крововиливи, артрит, артралгія, міалгія.

З боку крові та лімфатичної системи: іноді – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Імунна система: дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

З боку сечостатевої системи: іноді – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та місцева реакція: часто – кровотечі у місті ін’єкції; дуже рідко – гарячка.

Лабораторні показники: іноді – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Лікування: при необхідності швидкої корекції збільшеного часу кровотечі – переливання тромбоцитарної маси. Специфічного антидоту не існує.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Не рекомендується застосовувати препарат у період вагітності або годування груддю.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Особливості застосування

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромботичні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIІа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромботичних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарю (в тому числі стоматологу) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що їм слід повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної кровотечі.

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП є станом, що загрожує життю та потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Фармакогенетика: за даними літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні події після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами із нормальним функціонуванням CYP2C19 (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Тромбонет® містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу

з іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оральні антикоагулянти. Одночасне застосування Тромбонету® з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIІа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIІа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, клопідогрель і АСК приймали разом протягом до одного року.

Гепарин. Одночасне застосування з клопідогрелем не потребувало коригування дози гепарину та не змінювало дію гепарину на коагуляцію і не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між цими препаратами, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною до тієї, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Взаємодія НПЗП з клопідогрелем не досліджувалась. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Препарати, які пригнічують активність CYP2C19.

Препарати, які пригнічують активність CYP2C19, знижують концентрацію активного метаболіта клопідогрелю у плазмі крові, тому слід уникати таких комбінацій.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонного насоса.

Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, неоднаковий, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

При одночасному застосуванні клопідогрелю з такими препаратами як діуретики, β-блокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилятатори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісна терапія та антагоністи GPIIb/IIIa, клінічно значущі побічні ефекти не спостерігались.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Антиагрегантний засіб. Механізм дії зумовлений необоротним селективним пригніченням зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів і блокадою АДФ-індукованого зв’язування фібриногену з комплексом глікопротеїн IIb/IIIa. Препарат пригнічує також агрегацію, спричинену іншими агоністами, шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцита, у зв’язку з чим тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається у міру оновлення тромбоцитів (приблизно через

7 діб). Пригнічуючи агрегацію тромбоцитів, збільшує час кровотечі. Не впливає на активність фосфодіестерази.

Антиагрегантний ефект дозозалежно виявляється через 2 години після одноразового прийому. При курсовому прийомі препарату у добовій дозі 50-100 мг АДФ-індукована агрегація тромбоцитів досягає стійкої рівноваги на 3-7-му добу, при цьому максимальне пригнічення агрегації тромбоцитів становить 40-60 %. Після відміни препарату агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкових значень приблизно через 5-7 діб після прийому останньої дози, що відповідає періоду життя тромбоцитів (7-10 діб).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому у дозі 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько

2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг) досягалися приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасиченим in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке складає 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після введення всередину міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % - з калом. Після перорального прийому одноразово дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, складає 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. Кілька поліморфних ферментів CYP450 перетворюють клопідогрель у активний метаболіт (активують клопідогрель). CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають ослабленому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за 85 % алелей, що ослаблюють функцію, у білих людей та 99 % у азіатів. До інших алелей, асоційованих із ослабленим метаболізмом, належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.

Особливі категорії пацієнтів

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у наступних особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових осіб, а час кровотечі збільшився майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових осіб. Середнє збільшення часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова належність. Поширеність алелей CYP2C19, які відповідають за помірну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної належності (більш поширені серед китайців). Дані стосовно азійського населення, які дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів, обмежені.

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою темного рожевого кольору з перламутровим відтінком.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 1 або 3, 6 або 8 блістерів, вкладених в пачку.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.