Револад

Инструкция Револад

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Передозировка
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина: ельтромбопаг;

1 таблетка містить 25 або 50 мг ельтромбопагу (у формі ельтромбопагу оламіну);

допоміжні речовини: магнію стеарат, маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), полісорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболонка Brown 03B26716: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172) ( для таблеток по 50 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики.

Код АТС В02В Х05.

Показання

Лікування дорослих пацієнтів із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП), яким була проведена спленектомія та які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами). Як препарат другої лінії для лікування дорослих пацієнтів, яким не була проведена спленектомія у зв’язку з протипоказаннями до хірургічного втручання.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) для можливості проведення та оптимізації противірусної терапії, включаючи інтерферон.

Протипоказання

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози

Ельтромбопаг призначений для перорального застосування. Препарат слід застосовувати щонайменше за 4 години до або після прийому таких продуктів, як антациди, молочні продукти або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони (наприклад, алюміній, кальцій, залізо, магній, селен, цинк).

Лікування ельтромбопагом потрібно починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або лікування хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і базується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Метою лікування ельтромбопагом є не нормалізація кількості тромбоцитів.

У більшості пацієнтів помірне збільшення кількості тромбоцитів спостерігається через 1-2 тижні.

Лікування пацієнтів із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП).

Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Підбір доз базується на зміні кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1-2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зменшення їх кількості спостерігалося впродовж 1-2 тижнів після припинення застосування препарату.

Рекомендованою початковою дозою препарату є 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східноазійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування.

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягнути рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його як необхідний для зменшення ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу, базуючись на рівні тромбоцитів, як наведено у таблиці 1. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза препарату для підтримки необхідного рівня тромбоцитів.

Таблиця 1

Корекція дозування ельтромбопагу для пацієнтів з ІТП

Кількість тромбоцитів Дозування < 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії Збільшити добову дозу на 25 мг до досягнення максимальної дози 75 мг на добу. ≥ 50000/мкл та ≤ 150000/мкл Застосовувати найменшу ефективну дозу ельтромбопагу та/або супутнього препарату для лікування ІТП для підтримки рівня тромбоцитів, що запобігає кровотечі або зменшує її. > 150000/мкл та ≤ 250000/мкл Зменшити добову дозу на 25 мг. Зачекати 2 тижні для оцінки ефекту від цього та подальшого відповідного коригування дози. > 250000/мкл Припинити застосування ельтромбопагу, збільшити частоту підрахунку тромбоцитів до 2 разів на тиждень. При рівні тромбоцитів ≤ 100000/мкл повторно призначити ельтромбопаг у зменшеній на 25 мг добовій дозі.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході лікування ельтромбопагом.

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів пацієнта на лікування.

Стандартною дозою ельтромбопагу для збільшення або зменшення добової дози є 25 мг на добу. Однак деяким пацієнтам може знадобитися комбіноване застосування різних доз препарату у різні дні.

Припинення лікування.

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично лікарю потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати рішення про подовження лікування на індивідуальній основі. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С (ВГС).

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними препаратами слід звернутися до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку лікування ельтромбопагом. Метою лікування повинно бути досягнення мінімально необхідної кількості тромбоцитів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою лікування повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що попереджує ризик кровотеч, звичайно це 50000-75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза.

Початкова доза препарату складає 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно змінювати дозу пацієнтам східноазійського походження або пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Моніторинг та коригування дозування.

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижня до досягнення кількості тромбоцитів оптимальної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. У період початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід (див. таблицю 2).

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону, оскільки зменшення кількості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у пацієнтів (див. таблицю 2). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їх стабільного рівня, зазвичай це 50000-75000/мкл. У подальшому щомісяця необхідно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові.

Слід розглянути можливість щодобового зменшення дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу.

Таблиця 2

Корекція дозування ельтромбопагу для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії

Кількість тромбоцитів Дозування < 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії Збільшити добову дозу на 25 мг, але не більше 100 мг на добу. ≥ 50000/мкл та ≤ 100000/мкл Найменша доза ельтромбопагу, що дозволяє уникнути зменшення дози пегінтерферону. ≥ 100000/мкл та ≤ 150000/мкл Зменшити добову дозу до 25 мг. Через 2 тижня оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальше коригування дози*. > 150000/мкл Припинити лікування ельтромбопагом; підвищити частоту контролю кількості тромбоцитів до 2 разів на тиждень. Як тільки кількість тромбоцитів становитиме ≤ 100000/ мкл, відновити терапію у добовій дозі, зменшеній на 25 мг**.

* У період початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід.

** Для пацієнтів, що знаходяться на терапії ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати лікування у дозі 25 мг через кожну добу.

Припинення лікування.

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто необхідного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні порушення печінкових функціональних тестів також потребує припинення лікування.

Ниркова недостатність.

Змінювати дозу не потрібно. Лікування пацієнтів із нирковою недостатністю слід проводити з обережністю та контролювати рівень сироваткового креатиніну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатність.

Ельтромбопаг не застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від застосування не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо застосування ельтромбопагу вважається необхідним для лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, початкова доза має становити 25 мг на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 3 тижні після початку терапії.

Для пацієнтів з хронічним ВГС і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-П’ю ≤ 6) дозу змінювати не треба. Пацієнтам із хронічним ВГС слід починати лікування ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу. Збільшення дози ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 2 тижні після початку терапії.

Було встановлено підвищення ризику побічних ефектів, включаючи печінкову декомпенсацію та тромбоемболічні ускладнення у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки при лікуванні ельтромбопагом при підготовці до інвазивного втручання або при лікуванні хворих на ВГС в ході противірусної терапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів з ІТП віком від 65 років обмежені та немає клінічного досвіду застосування препарату пацієнтами з ІТП віком від 85 років. Загалом, за даними клінічних досліджень ельтромбопагу, суттєвої різниці у безпеці застосування препарату пацієнтам, віком від і до 65 років не встановлено. За даними інших клінічних спостережень, не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, але не слід виключати можливості появи більшої чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів із ВГС віком від 75 років обмежені. Цим пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти східноазійського походження.

Хворим на ІТП, вихідцям із країн Східної Азії (китайцям, японцям, жителям Тайваню, тайцям або корейцям), розпочинати лікування слід зі зменшеної дози – 25 мг 1 раз на добу. Хворим на ВГС, вихідцям із країн Східної Азії, початкова доза ельтромбопагу складає 25 мг 1 раз на добу.

Необхідно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями подальшої модифікації доз.

Хворим на ІТП або ВГС, вихідцям із країн Східної Азії, і печінковою недостатністю починати лікування ельтромбопагом слід у дозі 25 мг 1 раз на добу.

Побічні реакції

За даними клінічних досліджень із залученням хворих на ІТП, загальна частота виникнення побічних ефектів у пацієнтів, які лікувались ельтромбопагом, становила 82 % (середня тривалість застосування ельтромбопагу була 304 доби).

Ефективність та безпека застосування ельтромбопагу у хворих із тромбоцитопенією та вірусним гепатитом С, яким була показана противірусна терапія, були досліджені у 2 великих багатоцентрових дослідженнях. Більшість небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням ельтромбопагу, були легкими або помірними, мали ранній початок та у поодиноких випадках були причиною зміни лікування.

Нижченаведені побічні дії систематизовані за органами і системами залежно від частоти виникнення: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 та < 1/10), нечасто (³1/1000 та < 1/100), рідко (³1/10000 та < 1/1000) та дуже рідко (<1/10000), невідомо (за наявними даними частоту визначити неможливо).

При лікуванні ІТП.

Інфекції та інвазії.

Нечасто: фарингіти, інфекції сечовивідних шляхів, грип, назофарингіт, оральний герпес, пневмонія, синусит, тонзиліт, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи).

Нечасто: ректосигмоїдний рак.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія, анізоцитоз, еозинофілія, гемолітична анемія, лейкоцитоз, мієлоцитоз, тромбоцитопенія, підвищення рівня гемоглобіну, збільшення рівня паличкоядерних нейтрофілів, зменшення рівня гемоглобіну, наявність мієлоцитів, тромбоцитоз, зменшення рівня лейкоцитів.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

З боку метаболізму.

Нечасто: анорексія, гіпокаліємія, зниження апетиту, підвищення апетиту, подагра, гіпокальціємія, підвищення рівня сечової кислоти в крові.

З боку психіки.

Часто: безсоння.

Нечасто: порушення сну, неспокій, депресія, апатія, зміни настрою, плаксивість.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: парестезії.

Нечасто: запаморочення, зміна смакових відчуттів, гіпостезія, сонливість, мігрень, тремор, порушення балансу, дизестезія, геміпарез, мігрень з аурою, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, мовні порушення, токсична нейропатія, судинний головний біль.

З боку органів зору.

Часто: катаракта, сухість очей.

Нечасто: нечіткість зору, лентикулярне помутніння, астигматизм, кортикальна катаракта, кон’юнктивальні геморагії, біль в очах, підвищена сльозотеча, ретинальні геморагії, ретинальна пігментна епітеліопатія, зниження гостроти зору, погіршення зору, порушення тестів з гостроти зору, блефарит та кератокон’юнктивіт.

З боку органів слуху.

Нечасто: біль у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: тахікардія, гострий інфаркт міокарда, кардіоваскулярні порушення, ціаноз, посилені серцебиття, синусова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Нечасто: тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, емболія, припливи жару, тромбофлебіт поверхневих вен, почервоніння обличчя, гематома.

З боку дихальної системи.

Нечасто: носові кровотечі, легенева емболія, інфаркт легенів, кашель, неприємні відчуття у носовій порожнині, поява пухирців та біль у ротоглотці, ускладнення з боку назальних синусів, синдром нічного апное.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, діарея, запори, біль у верхній частині живота.

Нечасто: шлунково-кишковий дискомфорт, відчуття розпирання живота, сухість у роті, диспепсія, блювання, біль у животі, кровоточивість ясен, глосодинія, геморой, кровотеча у ротовій порожнині, болісність живота, знебарвлення випорожнень, здуття, харчове отруєння, часта дефекація, гематемезис, дискомфорт у роті.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Часто: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та білірубіну крові, порушення функції печінки.

Нечасто: холестаз, ураження печінки, гепатит.

Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання, свербіж, алопеція.

Нечасто: екхімози, гіпергідроз, генералізований свербіж, кропив’янка, дерматоз, петехії, холодний піт, еритема, меланоз, нічні потовиділення, порушення пігментації, знебарвлення шкіри, лущення шкіри, набряк обличчя.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини.

Часто: артралгія, міалгія, судоми м’язів, біль у кістках.

Нечасто: м’язова слабкість, біль у кінцівках, відчуття важкості.

З боку сечовидільної системи.

Нечасто: ниркова недостатність, лейкоцитурія, вовчаковий нефрит, ніктурія, протеїнурія, збільшення рівня сечовини та креатиніну в крові, збільшення співвідношення протеїн/креатинін у сечі.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Часто: втома, периферичний набряк.

Нечасто: біль у грудях, у тому числі не серцево-судинного походження, відчуття жару, біль, геморагії у місці пункції судин, астенія, відчуття тривожності, невизначені порушення, запалення ран, грипоподібні захворювання, нездужання, запалення слизових оболонок, пірексія, відчуття стороннього тіла.

Лабораторні дані.

Нечасто: збільшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня лужної фосфатази крові, збільшення загального рівня білків, збільшення маси тіла, зменшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня рН сечі.

Інші.

Нечасто: забиття, сонячні опіки.

При лікуванні ВГС (разом з противірусним лікуванням інтерфероном та рибофлавіном).

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, назофарингіт, грип, оральний герпес, гастроентеріт, фарингіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи).

Часто: злоякісні новоутворення печінки.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: анемія.

Часто: лімфопенія, гемолітична анемія.

З боку метаболізму та порушень харчування:

Дуже часто: знижений апетит.

Часто: гіперглікемія, надмірна втрата маси тіла.

З боку психіки.

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія, неспокій, порушення сну, порушення свідомості, збудження.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення, порушення уваги, зміна смакових відчуттів, печінкова енцефалопатія, летаргія, порушення пам’яті, парестезії.

З боку органів зору.

Часто: катаракта, ексудати сітківки, сухість очей, жовтяниця очей, геморагії сітківки.

З боку органів слуху.

Часто: вертиго.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: посилене серцебиття.

З боку дихальної системи.

Дуже часто: кашель.

Часто: задишка, біль у ротоглотці, задишка при фізичному навантаженні, кашель з мокротою.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, діарея.

Часто: блювання, асцити, біль у животі, біль у верхній частині живота, диспепсія, сухість у роті, запори, розширення живота, зубний біль, стоматит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, дискомфорт у животі, гастрит, варикоз стравоходу, атрофічний стоматит, геморагії варикозного стравоходу.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Часто: збільшення рівня білірубіну крові, жовтуха, тромбоз портальної вени, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: свербіж, алопеція.

Часто: висипання, сухість шкіри, екзема, свербіж з висипаннями, еритема, гіпергідроз, генералізований свербіж, нічні потовиділення, ураження шкіри.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини.

Дуже часто: біль у м’язах.

Часто: артралгія, судоми м’язів, біль у спині, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль у кістках.

З боку сечовидільної системи.

Нечасто: дизурія.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Дуже часто: гіпертермія, втома, грипоподібні захворювання, астенія, озноб, периферичний набряк.

Часто: дратівливість, біль, нездужання, реакція в місці ін’єкції, біль у грудях не серцево-судинного походження, набряк, висип в місці ін’єкції, дискомфорт у грудях, свербіж в місці ін’єкції.

Лабораторні дані.

Часто: збільшення рівня альбуміну крові, зниження ваги тіла, лейкопенія, зниження рівня гемоглобіну, нейтропенія, підвищений міжнародний нормалізований індекс, подовжений час активованого парціального тромбопластину, підвищений рівень глюкози крові, знижений рівень альбуміну крові, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Тромбоцитопенія після припинення лікування.

За даними клінічних досліджень, спостерігалося транзиторне зменшення рівня тромбоцитів нижче початкового рівня після припинення лікування.

Збільшення рівня ретикуліну у кістковому мозку.

За даними клінічних досліджень, не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, які б свідчили про порушення функції кісткового мозку. У 1 пацієнта лікування ельтромбопагом було припинено у зв’язку з появою ретикуліну у кістковому мозку.

Постмаркетингові дані.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: тромбоцитарна мікроангіопатія з гострою нирковою недостатністю.

Передозування

Симптоми

Під час клінічних досліджень спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Повідомлення про побічну дію включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, стомленість та підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, що вимірювався між 2-м та 18-м днем після передозування, підвищився у 1,6 рази вище верхньої межі норми для АСТ, у 3,9 рази – для АЛТ та у 2,4 рази – для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становила 672 000/мкл на 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929 000/мкл. Усі побічні реакції минули після лікування без ускладнень.

Лікування

У результаті передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости і спричинити тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти перорально препарати металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження його абсорбції. Ретельно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно ініціювати лікування ельтромбопагом згідно з наведеними рекомендаціями.

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у значній кількості і великою мірою зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність препарату. Потенційний ризик для людини невідомий. Револад не рекомендується застосовувати у період вагітності та для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення годування груддю або утримання від лікування Револадом, зважаючи на очікувану користь від лікування для матері та потенційний ризик для дитини.

Діти

Препарат не рекомендується для лікування дітей у зв’язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки препарату для цієї категорії хворих.

Особливості застосування

Ефективність та безпека застосування ельтромбопагу для лікування інших тромбоцитопенічних станів, включаючи тромбоцитопенію, індуковану хіміотерапією, та мієлодиспластичний синдром, не встановлена.

Ризик гепатотоксичності

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки. Під час клінічних досліджень з лікування ІТП із застосуванням ельтромбопагу спостерігалося підвищення рівня сироваткових аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну.

Ці порушення були легкими (ступінь 1-2), мали оборотний характер та не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які б свідчили про порушення функції печінки. За даними 2 плацебо-контрольованих досліджень такі побічні реакції як підвищення активності АЛТ спостерігались у 5,7 % та 4 % пацієнтів, які отримували лікування ельтромбопагом та плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у тромбоцитопенічних пацієнтів з ВГС рівні АСТ та АЛТ у більш ніж у 3 рази вищі за верхню межу норми (ВМН) були встановлені у 34 % та 38 % осіб з груп ельтромбопагу та плацебо, відповідно. Застосування ельтромбопагу разом із пегінтерфероном/рибофлавіном пов’язано з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну ≥ 1,5 х ВМН було встановлено у 76 % та 50% пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо, відповідно.

Слід вимірювати рівень сироваткових АЛТ, АСТ та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом, кожні 2 тижні під час корекції дози та щомісячно після стабілізації дозового режиму. Якщо білірубін підвищений, слід проводити контроль прямого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах необхідно провести повторне визначення протягом 3-5 днів. Якщо порушення підтвердяться, потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми, а також при:

прогресуванні процесу; персистенції процесу ≥ 4 тижнів; супутньому підвищені рівня прямого білірубіну; появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки лікування ельтромбопагом слід починати зі зниженої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном).

У пацієнтів з ВГС та цирозом при застосуванні альфа-інтерферону може бути ризик печінкової декомпенсації, інколи з летальним наслідком. В 2 контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією, коли ельтромбопаг застосовували для необхідності досягнення рівня тромбоцитів, який необхідний для проведення противірусної терапії, випадки печінкової недостатності повідомлялися частіше в групі ельтромбопагу (13%), ніж у групі плацебо (7%). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (<3,5 г/дл) або ³ 10 за шкалою моделі для термінальної стадії захворювання печінки (MELD) на початку дослідження мали більший ризик печінкової недостатності. У пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами печінкової недостатності. Задля інформації щодо критеріїв припинення лікування відповідним інтерфероном слід скористатися відповідною інструкцією для медичного застосування. Застосування ельтромбопагу слід припинити якщо противірусну терапію зупинили в зв’язку з печінковою недостатністю.

Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення

У хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру можуть виникати тромбоемболічні ускладнення. Збільшення рівня тромбоцитів вище нормальних параметрів теоретично підвищує ризик виникнення тромботичних/тромбоемболічних ускладнень. За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом, випадки тромбоемоболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад, фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад, дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворення, контрацептиви та гормональна замісна терапія, хірургічні втручання/травма, ожиріння, куріння. Рівень тромбоцитів має постійно контролюватися та у разі його зростання більше необхідного рівня слід вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопагом. Завжди потрібно зважати на баланс ризик/користь при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення тромбоемболії будь-якої етіології.

У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, які лікувались ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів для підготовки до інвазивних процедур, виявлено підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-Пью ≥ 5), якщо потенційна користь від застосування не буде переважати ризик тромбозу портальних вен.

Кровотечі після припинення лікування ельтромбопагом

Після припинення лікування ельтромбопагом може повторно виникнути тромбоцитопенія.

У більшості пацієнтів після припинення лікування Револадом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч і у деяких випадках спричиняє кровотечі. Цей ризик підвищується, якщо лікування ельтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з існуючими клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи можна застосовувати припинення антикоагулянтної та/або антитромбоцитарної терапії, перегляд антикоагуляційної або тромбоцитарної підтримки. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу

Ельтромбопаг може збільшувати ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові для виявлення нових або поглиблення вже існуючих морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або поглиблюються морфологічні порушення або виникає цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування

Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукцію тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені головним чином на поверхні клітин мієлоїдного походження. Стосовно агоністів тромбопоетинових рецепторів існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресію існуючих гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром.

Катаракта

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при за