Ливиал

Инструкция Ливиал

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Побочные эффекты
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 2,5 мг тиболону;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний; магнію стеарат; аскорбілпальмітат; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, плоскі, зі скошеними краями таблетки білого кольору, з одного боку з написом «ORGANON*», з іншого – «МК» над «2».

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени. Код АТХ G03C X01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується в 3 компоненти, що впливають на фармакодинаміку препарату. Два метаболіти (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виконують естрогеноподібну роль, тоді як третій метаболіт (∆4-ізомер тиболону) виконує прогестагено- і андрогеноподібну роль. Лівіал® заміщує втрату при зниженні продукції естрогену у жінок та у період постемнопаузи та полегшує симптоми, спричинені менопаузи. Препарат запобігає розвитку остеопорозу, спричиненого менопаузою або оваріектомією.

Інформація отримана в ході клінічних досліджень препарату Лівіал®.

§ Полегшення симптомів, пов'язаних з дефіцитом естрогену.

Полегшення симптомів менопаузи зазвичай відбувається протягом перших тижнів лікування.

§ Вплив на ендометрій і характер кровотечі.

Повідомлялося про гіперплазію і рак ендометрія у пацієнток, які отримували лікування тиболоном.

Повідомлялося про аменорею, що виникла у 88 % жінок, які застосовували тиболон у дозі 2,5 мг, після 12 місяців лікування. Проривна кровотеча і/або кров'яні виділення відмічались у 32,6 % жінок під час перших 3 місяців лікування і у 11,6 % жінок через 11-12 місяців застосування препарату.

§ Запобігання остеопорозу.

Дефіцит естрогену при менопаузі асоціюється з підвищеним кістковим метаболізмом і зниженням кісткової маси. Захист є ефективним доки, поки продовжується лікування. Після припинення гормонозамісної терапії (ГЗТ) кісткова маса зменшувалася зі швидкістю, подібною відповідному показнику у жінок, які не отримують лікування.

У дослідженні LIFT при застосуванні тиболону протягом 3 років зменшилася кількість жінок (середній вік 68 років) з новими вертебральними переломами, порівняно з плацебо, (ITT: коефіцієнт нерівності при застосуванні тиболону щодо плацебо 0,57; 95 % ДІ [0,42, 0,78]).

Через 2 роки лікування препаратом Лівіал® (2,5 мг) підвищення мінеральної щільності кісток (МЩК) поперекового відділу становило 2,6 ± 3,8 %. Відсоток жінок, у яких зберігалася або збільшувалася МЩК у поперековій зоні під час лікування становив 76 %. Друге дослідження підтвердило ці результати.

Лівіал® (2,5 мг) також впливає на МЩК тазостегнового суглоба. В одному дослідженні підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 0,7 ± 3,9 % і 1,7 ± 3,0 % у всьому тазостегновому суглобі. Кількість жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у тазостегновому суглобі під час лікування, становив 72,5 %. Друге дослідження показало, що підвищення МЩК у шийці стегнової кістки через 2 роки становило 1,3 ± 5,1 % і 2,9 ± 3,4 % у всьому тазостегновому суглобі. Відсоток жінок, у яких зберігалася або підвищувалася МЩК у тазостегновому суглобі під час лікування, становив 84,7 %.

§ Вплив на молочні залози.

У ході клінічних дослідженнь у жінок, які застосовували Лівіал®, мамографічна щільність порівняно з такою при застосуванні плацебо не збільшувалася.

Фармакокінетика. Після перорального застосування тиболон швидко та значною мірою абсорбується. У зв’язку зі швидким метаболізмом рівень тиболону в плазмі крові дуже низький. Рівні ∆4-ізомера тиболону в плазмі крові також невисокі. Таким чином, деякі фармакокінетичні параметри неможливо визначити. Пікові рівні в плазмі крові 3α-OH- та 3β-OH-метаболітів високі, але кумуляції не відбувається.

Таблиця 1

Фармакокінетичні показники препарату Лівіал® (2,5 мг)

  тиболон 3α-OH метаболіт 3β-OH метаболіт ∆4-ізомер ОД БД ОД БД ОД БД ОД БД Cmax (нг/мл) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43 Cсередня - 1,88 - - Tmax (год) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65 T1/2 (год) - 5,78 7,71 5,87 - Cmin (нг/мл) - 0,23 - - AUC0-24 (нг/мл·год) - 53,23 44,73 16,23 9,20 -

ОД = одноразова доза; БД = багаторазова доза

Виведення тиболону головним чином відбувається у формі кон’югованих (переважно сульфатованих) метаболітів. Частина прийнятого препарату виділяється з сечею, але більшість – з фекаліями.

Прийом їжі не впливає значним чином на абсорбцію препарату.

Фармакокінетичні показники тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.

Показання

Лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у постменопаузі, якщо менопауза настала більш ніж 1 рік тому.

Запобігання остеопорозу в постменопаузі у жінок з високим ризиком майбутніх переломів при непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для запобігання остеопорозу.

Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику; для пацієнтів віком від 60 років слід брати до уваги ризик виникнення інсульту.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Вагітність та годування груддю. Підозра на рак молочної залози, його наявність в даний час або в анамнезі (препарат Лівіал® підвищував ризик рецидиву раку молочної залози в плацебо-контрольованому дослідженні). Підозрювані або наявні естрогенозалежні пухлини (наприклад рак ендометрія). Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології. Нелікована гіперплазія ендометрія. Венозна тромбоемболія в анамнезі або в даний час (тромбоз глибоких вен, емболія легеневих судин). Відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит білка C, білка S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»). Артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або транзиторне ішемічне порушення мозкового кровообігу). Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, до нормалізації показників печінкових проб. Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Лівіал® може підвищувати фібринолітичну активність крові, це може посилювати ефект антикоагулянтів. Такий ефект спостерігався при застосуванні варфарину. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Лівіал® та антикоагулянтів, особливо на початку та при припиненні лікування. При необхідності слід скоригувати дозу варфарину.

Існує обмежена інформація про фармакокінетичну взаємодію з тиболоном. Дослідження in vivo продемонструвало, що одночасне застосування з тиболоном помірно впливає на фармакокінетику P450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цього можна очікувати взаємодії лікарського засобу з іншими Cyp3a4 субстратами.

Такі речовини, що стимулюють CYP3A4, як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіцин, можуть посилювати метаболізм тиболону та, таким чином впливати на його терапевтичний ефект.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів та прогестагенів через CYP3A4. З клінічної точки зору, підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвести до зниження ефекту та до змін профілю маткової кровотечі.

Особливості застосування

Для лікування при симптомах постменопаузи препарат Лівіал® слід застосовувати лише при наявності симптомів, що негативно впливають на якість життя. В усіх випадках необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та користі (як мінімум 1 раз на рік); застосування препарату Лівіал® слід продовжувати лише тоді, коли користь перевищує ризики.

Слід ретельно оцінювати ризик розвитку інсульту, раку молочної залози і раку ендометрія у жінок з інтактною маткою залежно від їхніх індивідуальних чинників ризику; при цьому необхідно враховувати частоту та характеристики захворювання на рак та інсульт, виходячи з відповіді на лікування, показників захворюваності та смертності.

Дуже мало даних щодо ризиків, які асоціюються з ГЗТ або тиболоном при лікуванні передчасної менопаузи. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодших жінок співвідношення користі та ризиків для таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком або поновленням ГЗТ або застосування тиболону необхідно зібрати повний особистий та сімейний анамнез. З урахуванням отриманої інформації, протипоказань та застережень до застосування необхідно провести фізичне обстеження (включаючи органи тазу та молочні залози). Під час лікування рекомендується проводити періодичні обстеження з частотою та характером, адаптованими для кожної жінки окремо. Жінок необхідно проінформувати щодо необхідності повідомляти про зміни в молочних залозах лікарю. Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації (наприклад мамографія), необхідно проводити відповідно до діючих практик скринінгу, модифікованих з урахуванням клінічної необхідності кожного пацієнта.

Стани, що вимагають спостереження.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтки, якщо хоча б один із нижчезазначених станів існує на даний момент, виникав раніше та/або погіршувався в період вагітності або попередньої гормональної терапії. Слід пам’ятати, що такі стани можуть рецидивувати або погіршуватися під час лікування препаратом Лівіал®:

лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз; фактори ризику розвитку тромбоемболічних захворювань; фактори ризику розвитку естрогензалежних пухлин, наприклад спадковість 1-го ступеня щодо раку молочної залози; артеріальна гіпертензія; порушення функції печінки (наприклад гепатоаденома); цукровий діабет із залученням судин або без залучення; жовчнокам'яна хвороба; мігрень чи (сильний) головний біль; системний червоний вовчак; гіперплазія ендометрія в анамнезі; епілепсія; астма; отосклероз.

Причини для негайної відміни терапії.

Терапію необхідно припинити при виявленні протипоказань, а також при жовтяниці або погіршенні функції печінки, істотному підвищенні артеріального тиску, новому нападі головного болю за типом мігрені.

Гіперплазія ендометрія та карцинома.

Наявні дані рандомізованих контрольованих досліджень суперечливі, однак наглядові дослідження послідовно продемонстрували, що жінки, яким призначено препарат Лівіал® у звичайній клінічній практиці, мають підвищений ризик раку ендометрія. У цих дослідженнях ризик розвитку раку підвищувався зі зростанням тривалості застосування препарату. Тиболон збільшує товщину стінки ендометрія, що встановлено за допомогою трансвагінального ультразвукового дослідження.

Протягом перших місяців терапії препаратом можуть спостерігатися проривні кровотечі та кров’яні виділення. Пацієнток необхідно проінформувати про необхідність повідомляти про будь-які проривні кровотечі або кров’яні виділення, якщо вони все ще виникають через 6 місяців після початку лікування, почали виникати після такого періоду часу або продовжуються після припинення лікування. Жінка повинна пройти гінекологічне обстеження, що включає біопсію ендометрія, для виключення злоякісного новоутворення.

Рак молочної залози.

Дані відносно ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону недостатні. Дослідження мільйона жінок (MWS) визначило значне підвищення ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні тиболону в дозі 2,5 мг. Ризик стає очевиднішим через декілька років прийому препарату та підвищується при подальшому застосуванні, повертаючись до базового рівня в межах декількох (найбільше п’яти) років після припинення лікування. Ці результати неможливо було підтвердити у дослідженні з використанням Дослідницької бази даних загальної практики (GPRD).

Рак яєчників.

Рак яєчників виникає набагато рідше, ніж рак молочної залози. Тривале (щонайменше 5-10 років) застосування моноестрогенної ГЗТ було асоційоване з невеликим підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Деякі дослідження, включаючи дослідження Ініціативи здоров'я жінок (WHI), вказують на те, що довготривале застосування комбінованих препаратів ГЗТ може нести подібний або дещо менший ризик (див. розділ «Побічні реакції»). У дослідженні мільйона жінок продемонструвало, що відносний ризик раку яєчників при застосуванні тиболону був подібним до ризику, що асоціюється із застосуванням інших типів ГЗТ.

Венозна тромбоемболія.

Естрогенна або естроген-прогестагенна ГЗТ асоціюється з підвищенням в 1,3-3 рази ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії судин легень. Поява такого явища є більш ймовірною в перший рік ГЗТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). В ході епідеміологічного дослідження із застосуванням бази даних Великої Британії, ризик виникнення ВТЕ у зв’язку з лікуванням тиболоном був нижчим, ніж ризик, пов’язаний із застосуванням стандартної ГЗТ, але тільки невелика кількість жінок на той час застосовували тиболон, тому не можна виключати незначне підвищення ризику порівняно з тими, хто не приймає цей препарат.

У пацієнтів з діагностованими тромбофілічними станами існує підвищений ризик розвитку ВТЕ, який може додатково зростати при ГЗТ або прийомі тиболону. Тому таким пацієнтам протипоказана ГЗТ.

Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є застосування естрогенів, старший вік, значні хірургічні втручання, довготривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак та злоякісне захворювання. Роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не встановлена. Як і для всіх пацієнтів після операції, необхідно приділяти ретельну увагу профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ. Якщо після планової операції буде слідувати довготривала іммобілізація, за 4-6 тижнів до операції рекомендовано тимчасово припинити ГЗТ або застосування тиболону. Лікування не слід поновлювати до повного відновлення рухомості у пацієнтки.

У жінок з відсутністю в особистому анамнезі ВТЕ, але при наявності тромбозу у найближчого родича в молодому віці, скринінг можна розпочати після ретельного аналізу можливостей процедури (тільки певний відсоток тромбофілічних дефектів визначається під час скринінгу). При визначенні тромбофілічного дефекту, який відрізняється від фактора тромбозу, ідентифікованого у членів сім’ї, або якщо дефект є тяжким (наприклад дефіцит антитромбіну, білка S або білка C чи комбінація дефектів), ГЗТ або прийом тиболону протипоказані.

Для жінок, які вже отримують лікування антикоагулянтами, необхідно уважно проаналізувати співвідношення ризику і користі застосування ГЗТ або тиболону.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, застосування препарату слід припинити. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікарю про наявність потенційного тромбоемболічного симптому (такого як, болючий набряк ніг, раптовий біль у грудній клітцці, диспное).

Ішемічна хвороба серця (ІХС).

У ході рандомізованих контрольованих досліджень не спостерігалося захисної дії відносно розвитку інфаркту міокарда у жінок з/без ІХС, які отримували ГЗТ комбінацією естроген-прогестаген або тільки естрогеном. Епідеміологічне дослідження при використанні Дослідницької бази даних загальної практики (GPRD) не виявило доказів захисної дії відносно розвитку інфаркту міокарда у жінок у постменопаузі, які приймали тиболон.

Ішемічний інсульт.

Тиболон підвищує ризик ішемічного інсульту з першого року лікування. Початковий ризик інсульту тісно пов'язаний з віком і, таким чином, вплив тиболону є більшим зі збільшенням віку.

Інші стани.

Пацієнти з такими рідкими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози/галактози, не повинні застосовувати даний препарат.

Лівіал® не призначений для застосування як контрацептивний засіб.

Лікування препаратом Лівіал® призводить до вираженого дозозалежного зниження холестерину ЛПВЩ (з –16,7 % при застосування дози 1,25 мг до –21,8 % при застосуванні дози 2,5 мг через 2 роки). Загальні рівні тригліцеридів та ліпопротеїнів також знижуються. Зниження загального холестерину і холестерину ЛПДНЩ не залежить від дози. Рівні холестерину ЛПНЩ не змінюються. Клінічне значення цієї інформації невідоме.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини, тому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з порушенням функцій серця та нирок.

За станом жінок з існуючою гіпертригліцеридемією необхідно ретельно спостерігати під час естрогенозамісної терапії або ГЗТ, оскільки при такому стані рідко повідомлялося про значне підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Терапія препаратом призводить до дуже незначного зниження тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ) і загального T4. Рівні загального T3 не змінюються. Лівіал® знижує рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), тоді як не відбувається впливу на рівень глобуліну, що зв'язує кортикостероїди (ГЗК) і циркулюючого кортизолу.

Застосування ГЗТ не поліпшує когнітивну функцію. Існує інформація про підвищений ризик розвитку деменції у жінок, які почали постійно використовувати комбіновану або моноестрогенну ГЗТ у віці понад 65 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат Лівіал® протипоказаний для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настає в період застосування препарату Лівіал®, лікування слід негайно припинити. Немає даних клінічних досліджень стосовно застосування препарату Лівіал® у період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну систему. Потенційний ризик для людини невідомий.

Препарат Лівіал® протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Необхідності в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Таблетки необхідно приймати, запиваючи невеликою кількістю води або іншими напоями, бажано в один і той же час дня. Для початку та продовження лікування при симптомах постменопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж найкоротшого періоду часу. При лікуванні препаратом Лівіал® не слід окремо застосовувати прогестагени.

Початок застосування препарату Лівіал®.

Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом Лівіал® не раніше як через 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати негайно.

Перед початком прийому препарату Лівіал® причину будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, як при застосуванні гормонозамісної терапії (ГЗТ), так і без неї, потрібно визначити для виключення злоякісного новоутворення.

Перехід з послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського препарату ГЗТ.

При переході з послідовного режиму застосування ГЗТ застосування препарату Лівіал® слід починати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбувається з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то лікування препаратом Лівіал® можна розпочинати у будь-який час.

Пропущена доза.

Пропущену дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнт про неї згадає, якщо затримка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше ніж 12 годин, наступну дозу приймають у звичайний для цього час. Пропуск дози може збільшити вірогідність проривної кровотечі або кров'янистих виділень.

Діти

Інформація щодо застосування препарату у дітей відсутня.

Передозування

Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому не очікується виникнення симптомів токсичності, навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні у жінки може виникнути нудота, блювання та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності слід проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Нижчезаначені побічні реакції зареєстровано у ході 21 плацебо-контрольованого дослідження (включаючи LIFT - дослідження), що проводилися за участю 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози препарату Лівіал® (1,25 або 2,5 мг), та 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування під час у цих досліджень становила від 2 місяців до 4,5 років. Таблиця 2 містить інформацію про побічні реакції, що виникали під час лікування препаратом Лівіал® статистично значно частіше, ніж при прийомі плацебо.

Таблиця 2

Системи органів Часто >1 %,0,1 %,