Интегрилин

Инструкция Интегрилин

• Показания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Состав
• Противопоказания
• Передозировка
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения

Склад:

діюча речовина: ептифібатид;

1 мл розчину містить 2 мг ептифібатиду; 1 флакон (10 мл) містить 20 мг ептифібатиду;

допоміжні речовини:

кислота лимонна, моногідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін‘єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Антиагреганти, блокатори глікопротеїнових ІІb/ІІІа рецепторів тромбоцитів. Код АТС В01А С16.

Показання

Рання профілактика інфаркту міокарда у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q, які мали останній больовий напад протягом 24 годин зі змінами на ЕКГ та/або підвищенням активності кардіоспецифічних ферментів.

Лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 3-4 днів після появи симптомів гострої стенокардії, включаючи тих, яким планується проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА).

Препарат призначений для застосування з ацетилсаліциловою кислотою та не фракціонованим гепарином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Шлунково-кишкові кровотечі, серйозні генітальні та урологічні кровотечі або інші виражені патологічні кровотечі протягом попередніх до лікування 30 днів.

Гостре порушення мозкового кровообігу протягом попередніх до лікування 30 днів або геморагічний інсульт в анамнезі.

Внутрішньочерепні захворювання в анамнезі (новоутворення, артеріовенозні вади розвитку, аневризми).

Велике оперативне втручання або тяжка травма у період 6 тижнів напередодні.

Геморагічний діатез в анамнезі.

Тромбоцитопенія (< 100000 кл/мм3).

Протромбіновий час в 1,2 раза більше контрольного або показник INR ³ 2.

Виражена артеріальна гіпертензія (систолічний тиск >200 мм рт. ст. або діастолічний тиск >110 мм рт. ст.) на тлі антигіпертензивної терапії.

Клінічно виражене порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або залежність від ниркового діалізу.

Одночасне або заплановане парентеральне застосування іншого блокатора глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів для парентерального введення.

Спосіб застосування та дози

Інтегрилін розчин для внутрішньовенного струминного (болюсного) та Інтегрилін розчин для внутрішньовенного краплинного (інфузійного) введення застосовують за описаними нижче схемами. 

Дорослі пацієнти з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q. Одразу після встановлення діагнозу внутрішньовенно струминно вводять 180 мкг/кг маси тіла, а потім розпочинають краплинне введення препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв), котре продовжують до 72 годин аж до початку проведення операції з аортокоронарного шунтування або до виписки зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Якщо при цьому хворому починають проводити черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (ЧТКА) за невідкладними показаннями, інфузію Інтегриліну продовжують ще протягом 18-24 годин після втручання (максимальна загальна тривалість терапії – 96 годин). Хворим із масою тіла понад 121 кг вводять не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше 15 мг/год (при рівні кліренсу креатенину ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв) у вигляді інфузії.

Черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ЧТКА). Безпосередньо перед початком маніпуляції внутрішньовенно у вигляді болюсу вводять 180 мкг/кг маси тіла, а потім розпочинають безперервну інфузію препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатинину ≥ 30 - < 50 мл/хв). Через 10 хвилин після першого болюсу вводять повторно болюс дозою 180 мкг/кг. Інфузію продовжують протягом 18-24 годин або до виписки хворого зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Мінімальна тривалість введення препарату – 12 годин. Хворим із масою тіла понад 121 кг вводять не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше 15 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв ) у вигляді інфузії.

Дозу Інтегриліну можна визначити залежно від маси тіла хворого за наведеною нижче таблицею:

Таблиця 1.

Маса тіла хворого (кг) Болюс 180 мкг/кг (із флакона 20 мг/10 мл) Інфузія 2 мкг/кг/хв (із флакона 75 мг/100 мл)   Інфузія 1 мкг/кг/хв (із флакона 75 мг/100 мл)   37-41 3,4 мл 6,0 мл/год 3,0 мл/год 42-46 4,0 мл 7,0 мл/год 3,5 мл/год 47-53 4,5 мл 8,0 мл/год 4,0 мл/год 54-59 5,0 мл 9,0 мл/год 4,5 мл/год 60-65 5,6 мл 10,0 мл/год 5,0 мл/год 66-71 6,2 мл 11,0 мл/год 5,5 мл/год 72-78 6,8 мл 12,0 мл/год 6,0 мл/год 79-84 7,3 мл 13,0 мл/год 6,5 мл/год 85-90 7,9 мл 14,0 мл/год 7,0 мл/год 91-96 8,5 мл 15,0 мл/год 7,5 мл/год 97-103 9,0 мл 16,0 мл/год 8,0 мл/год 104-109 9,5 мл 17,0 мл/год 8,5 мл/год 110-115 10,2 мл 18,0 мл/год 9,0 мл/год 116-121 10,7 мл 19,0 мл/год 9,5 мл/год Понад 121 11,3 мл 20,0 мл/год 10,0 мл/год

Печінкова недостатність

Досвід застосування препарату хворим з печінковою недостатністю дуже обмежений. Застосовувати з обережністю хворим з печінковою недостатністю, у яких може бути порушення коагуляції.

Ниркова недостатність

Хворим із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30-< 50 мл/хв) Інтегрилін можна застосовувати болюсно у дозі 180 мкг/кг маси тіла, потім внутрішньовенно у дозі 1 мкг/кг/хв протягом лікування. Застосування препарату для лікування хворих із тяжкою нирковою недостатністю протипоказане.

Інструкції щодо введення.

1. Розчин Інтегриліну перед введенням необхідно оглянути щодо наявності помутніння та сторонніх частинок; розчин можна вводити тільки за умов їх відсутності. Під час введення розчин захисту від світла не потребує.

2. Для болюсного введення необхідно набрати з флакона на 10 мл препарату за допомогою шприца і вводити внутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин.

3. Одразу після болюсного введення необхідно розпочинати безперервну внутрішньовенну інфузію Інтегриліну. При використанні інфузійного насоса Інтегрилін необхідно вводити в нерозведеному вигляді прямо з флакона для інфузій (флакон на 100 мл). Система для введення Інтегриліну з флакона 100 мл повинна мати отвір для повітря; голку для під’єднання системи до флакона слід вводити строго через центр пробки флакона.

Залишок препарату у флаконі подальшому використанню не підлягає.

Побічні реакції

Більшість небажаних реакцій при застосуванні Інтегриліну пов’язані з розвитком кровотеч або серцево-судинних порушень, що часто виникають у цієї групи пацієнтів.

Кровотечі

Найпоширенішими побічними реакціями були кровотечі, які відповідно до класифікації ТІМІ (дослідницька група з вивчення тромболізису при інфаркті міокарда – Thrombolysis in Myocrdial Infarction), що використана в дослідженнях, поділялися на масивні (внутрішньочерепні кровотечі, або клінічно значущі локальні кровотечі, асоційовані зі зниженням рівня гематокриту ≥ 15 % або гемоглобіну ≥ 5 г/дл) чи малі (макрогематурія чи гематомезис, або спостережувана втрата крові, асоційована зі зниженням рівня гематокриту ≥ 10 % або гемоглобіну ≥ 3 г/дл).

За даними дослідження з лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q (PURSUIT) найпоширенішим ускладненням (>1/10) лікування були малі кровотечі (13,1 % – при застосуванні Інтегриліну порівняно з 7,6 % при застосуванні плацебо). Найчастіше кровотечі спостерігалися при проведенні інвазивних процедур (операції коронарного шунтування або у місці доступу через стегнову артерію). Частота побічних дій при проведенні аортокоронарного шунтування складала 2,8 % при застосуванні Інтегриліну порівняно з 2,7 % – при застосуванні плацебо. Повідомлялося про такі малі кровотечі (частота виникнення > 1 %) як кровотечі зі статевих органів, кровотечі з місця пункції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунковокишкові кровотечі, зменшення рівня гемоглобіну/гематокриту. Кровотечі частіше виникали у пацієнтів, які лікувались також гепарином під час черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) і у яких активований час згортання (АЧЗ) перевищує 350 с. 

Масивні кровотечі виникали частіше (>1/10) у пацієнтів, які лікувались Інтегриліном, порівняно з плацебо (10,8 % проти 9,3 % відповідно). Масивні кровотечі (>1 %) включали в себе кровотечі з місця пункції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунковокишкові кровотечі, зниження рівня гемоглобіну/гематокриту. Рідше повідомлялося про кровотечі зі статевих органів, ретроперитонеальні та внутрішньочерепні кровотечі.

Частота випадків тяжких кровотеч або таких, що загрожують життю, при застосуванні Інтегриліну вища, ніж при застосуванні плацебо: 1,9 % проти 1,1 %. Лікування Інтегриліном помірно збільшує потребу у гемотрансфузіях (11,8 % проти 9,3 % при застосуванні плацебо).

У групі пацієнтів, яким проводиться ЧКВ, масивні кровотечі спостерігаються часто: у 9,7 % при лікування Інтегриліном порівняно з 4,6 % при застосуванні плацебо.

За даними дослідження хворих при проведенні неургентного черезшкірного втручання на коронарних артеріях із введенням стенту (ESPRIT) найчастішим ускладненням (2,8 % при застосуванні Інтегриліну проти 1,8 % при застосуванні плацебо) протягом перших 48 годин лікування були малі кровотечі. Малі кровотечі (>1 %) включали кровотечі з місця пункції стегневої артерії та гематурію. Рідше (1/100, 14,5 сек та лікуються також варфарином, мають збільшений ризик виникнення кровотечі.

Дані про застосування Інтегриліну пацієнтам, які лікуються тромболітичними препаратами, є обмеженими. За даними досліджень хворих з інфарктом міокарда або при ЧТКА, немає достатніх підстав вважати, що ептифібатид збільшує ризик виникнення великих або малих кровотеч, асоційованих з активацією тканинного плазміногену, однак за даними досліджень хворих з гострим інфарктом міокарда, ептифібатид збільшує ризик кровотечі при його сумісному застосуванні зі стрепокіназою. У клінічному дослідженні за участю 181 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда Інтегрилін (доза болюсної ін’єкції досягала 180 мкг/кг з наступним краплинним введенням препарату до 2 мкг/кг/хв до 72 годин) призначався одночасно зі стрептокіназою (1,5 млн ОД понад 60 хв). У випадку максимальної швидкості інфузії (1,3 мкг/кг/хв та 2 мкг/кг/хв) застосування Інтегриліну асоціювалося з підвищенням частоти випадків кровотеч та потреби у трансфузіях порівняно з монотерапією стрептокіназою.

Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетичної взаємодії Інтегриліну з іншими препаратами не проводилось. При проведенні клінічних досліджень не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між Інтегриліном і такими препаратами, що часто застосовуються для лікування хворих із серцево-судинними захворюваннями, як амлодипін, атенолол, атропін, каптоприл, цефазолін, діазепам, дигоксин, дилтіазем, дифенгідрамін, еналаприл, фентаніл, фуросемід, гепарин, лідокаїн, лізиноприл, метопролол, мідозолам, морфін, нітрати, ніфедипін, варфарин.

Інтегрилін можна вводити через один катетер з атропіном, добутаміном, гепарином, лідокаїном, меперидином, метопрололом, мідазоламом, морфіном, нітрогліцерином, тканинним активатором плазміногену або верапамілом. Інтегрилін не варто вводити через один катетер з фуросемідом.

Інтегрилін можна вводити в одній системі 0,9 % розчином натрію хлориду або його суміші з 5 % декстрозою. При використанні будь-якого з цих розчинників розчин для введення може містити також до 60 мекв/л калію хлориду.

Інтегрилін не можна вводити в одній системі з фуросемідом.

Інтегрилін не рекомендовано змішувати в одній системі з препаратами, сумісність із якими доведена не була.

Не рекомендовано застосовувати Інтегрилін разом із низькомолекулярним гепарином у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

Несумісності з наборами для внутрішньовенного введення не виявлено.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ептифібатид є інгібітором агрегації тромбоцитів, що належить до класу RGD (аргінін-гліцин-аспартат)-міметиків. Він оборотно та дозозалежно пригнічує агрегацію тромбоцитів, запобігаючи взаємодії фібриногену, фактора фон Віллібрандта та інших лігандів із глікопротеїновими IIb/IIIa рецепторами.

При внутрішньовенному застосуванні ептифібатид чинить пригнічення агрегації тромбоцитів ex vivo, ступінь якого залежить від дози і концентрації препарату. Пригнічення агрегації тромбоцитів є оборотним; через 4 години після припинення інфузії функція тромбоцитів відновлюється на понад 50 % порівняно з початковим рівнем.

Ептифібатид не чинить явного впливу на протромбіновий час або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Фармакодинамічні властивості ептифібатиду суттєво не відрізнялись у чоловіків і жінок, пацієнтів різних вікових груп.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ептифібатиду лінійна і дозозалежна при введенні препарату у вигляді болюсу в дозах від 90 до 250 мкг/кг і при швидкості інфузії від 0,5 до 3 мкг/кг/хв. При введенні препарату методом інфузії у дозі 2 мкг/кг/хв у пацієнтів із коронарною хворобою серця стабільний рівень препарату у плазмі крові становив 1,5-2,2 мкг/мл. Рівень препарату у плазмі крові швидше досягає стабільної концентрації при попередньому введенні болюсу у дозі 180 мкг/кг. При введенні препарату за рекомендованою схемою (болюс, а потім інфузія) концентрація швидко досягає піку, а потім трохи знижується і досягає стабільного рівня протягом 4-6 годин. При коронарній ангіопластиці цьому зниженню концентрації можна запобігти шляхом введення другого болюсу у дозі 180 мкг/кг через 10 хв після першого. Ступінь зв’язування ептифібатиду з білками плазми крові людини становить близько 25 %. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 2,5 години, кліренс – 55-80 мл/кг/год, а об’єм розподілення – 185-260 мл/кг. У здорових людей частина ниркового кліренсу від загального кліренсу становить близько 50 %; більша частина препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність

Інтегрилін несумісний з фуросемідом. Оскільки не проводилось спеціальних досліджень з несумісності, Інтегрилін не слід вводити з іншими лікарськими засобами, ніж зазначено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами ті інші види взаємодії»,

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання. Флакони необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Захищати від світла. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка

Флакони по 10 мл (для внутрішньовенного ін‘єкційного введення)