Гливек

Инструкция Гливек

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Передозировка
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина: іmatinib;

1 капсула містить100 мг іматинібу у формі мезилату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Капсули.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори протеїн-кінази. Код АТС L01X Е01.

Показання

 Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для кого трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

 лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або фазі бластної кризи;

 у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

 як монотерапія у дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

 лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

 лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування Глівеку при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

 лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестінальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

 ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестінальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

 лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною вибухаючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), яки не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньо під час їжи, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику гастроінтестинальних ускладнень Препарат у дозах 400 – 600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т.ч. дітей), які не можуть ковтнути капсулу, її вміст можна розчинити у 1 склянці води або яблучного соку. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дози при ХМЛ у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), у хронічній фазі становить 400 мг/добу та для пацієнтів у фазі бластної кризи та фазі акселерації - 600 мг/добу.

Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за наступними критеріями: бластні форми < 15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові < 20 %, тромбоцити > 100 х 109/1.

Фаза акселерації диференціюється наявністю одного з наступних показників; бластні форми ≥ 15 % але < 30 % у крові та кістковому мозку, бласти плюс промієлоцити > 30 % у крові чи у кістковому мозку (дає < 30 % бластів), базофіли у переферичнії крові ≥ 20 %, тромбоцити <100 х 109/1 не зв’язані з лікуванням.

Фаза бластної кризи диференціюється наявністю бластів ≥ 30 % у крові та кістковому мозку або наявністю некістковомозкових хвороб за виключенням гепатоспленомегалії.

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект. Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчений.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг у пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг (призначають по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів із захворюванням у фазі акселерації або у фазі бластної кризи може бути розглянутим за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, що не пов’язані з основним захворюванням, і при наступних станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді, або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози для дітей

Дози для дітей базуються на визначенні площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації відповідно рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (доза не має перевищувати 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу можна розподілити на 2 прийоми ­­– зранку та ввечері. Рекомендована доза базується на дослідженнях, проведених на невеликій кількості педіатричних хворих. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних, пов’язаних з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії доза поступово може збільшуватися з 340 мг/м² у день до 570 мг/м² у день (доза не має перевищувати 800 мг) у наступних випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; або відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при Ph+-ГЛЛ

Рекомендована доза препарату для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти повинні підлягати пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: Глівек ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримуючий хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+-ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція Глівеку мала більш виражений результат.

У дорослих пацієнтів з рецидивом захворювання або якщо Ph+-ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним, та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дози при МДС/МПЗ

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ)становить 400 мг/добу.

Дози при ГЕС та ХЕЛ

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування може тривати, поки є покращання стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Питання про збільшення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Тривалість лікування: лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.

Рекомендована доза Глівеку для ад’ювантнії терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальна тривалість лікування не встановлена.

Дози при (DFSP)

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з дерматофібросаркомами (DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при застосуванні Глівеку з’являються важкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до з’ясування причин виникнення реакцій. Лікування може бути поновлено після з’ясування та уникнення причин, які спровокували виникнення побічних реакцій.

При рівні білірубіну більш ніж у 3 рази вищому за верхню межу норми або підвищенні рівня печінкових трансаміназ більш ніж у 5 рази за верхню межу норми, то слід припинити застосування Глівеку до зниження рівня білірубіну < 1,5 раза за верхню межу норми а рівня трансаміназ до < 2,5 раза за верхню межу норми, після цього лікування може бути продовжене у знижених добових дозах. У дорослих пацієнтів дозу необхідно зменшити від 400 мг до 300 мг або від 600 мг до 400 мг, або від 800 мг до 600 мг, у дітей - від 340 до 260 мг/м2/на добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці (див. табл. 1):

Таблиця 1

ГЕС/ХЕЛ (початкова доза 100 мг) АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ і ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг) АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі 300 мг. Хронічна фаза ХМЛ у дітей (дози до 340 мг/м²) АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л Припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і/або тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі до 260 мг/м2. Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза, та Ph+-ГЛЛ (початкова доза 600 мг) аАНС < 0,5 х 109/л і/або тромбоцити < 10 х 109/л Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу Глівеку до 400 мг. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшуємо далі до 300 мг. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1 х 109/л і тромбоцити ≥ 20 х 109/л, потім продовжити лікування у дозі 300 мг. Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза у дітей (початкова доза 340 мг/м2) аАНС < 0,5 х 109/л і/або тромбоцити < 10 х 109/л Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу Глівеку до 260 мг/м2. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшуємо далі до 200 мг/м2. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1 х 109/л і тромбоцити ≥ 20 х 109/л, потім продовжити лікування у дозі 200 мг/м2. DFSP ( у дозі 800 мг) АНС < 1 х 109/л і/або тромбоцити < 50 х 109/л Зупинити застосування Глівеку до АНС ≥ 1,5 х 109/л і тромбоцити ≥75 х 109/л. Продовжити лікування Глівеком у дозі 600 мг. У випадку рецидиву АНС < 1 х 109/л і / або тромбоцити < 50 х 109/л, повторити крок 1 та продовжити застосування Глівеку у дозі 400 мг. АНС – абсолютне нейтрофільне число арезультат після одного місяця лікування    

Застосування дітям: немає досвіду лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років. Існує обмежений досвід лікування дітей з Ph+-ГЛЛ та дуже обмежений досвід при лікуванні дітей з МДС/МПЗ і DFSP. Немає досвіду лікування дітей та підлітків з ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ.

Печінкова недостатність: іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

Класифікація печінкової недостатності.

Печінкова недостатність Печінкові функціональні тести Легка Загальний білірубін: 1,5 ВМН АСТ: > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН) Помірна Загальний білірубін: > 1,5–3 ВМН АСТ: деяка кількість Тяжка Загальний білірубін: > 3–10 ВМН АСТ: деяка кількість

ВМН – верхня межа норми

АСТ – аспартат амінотрансферази.

Ниркова недостатність:

іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легкою і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатинину 20-59 мл/хв) необхідно як початкову дозу застосовувати мінімальну ефективну дозу 400 мг на добу. Існує дуже обмежений досвід лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинину <20 мл/хв), або тим, кому проводять діаліз. Лікування таких пацієнтів також розпочинають з мінімальної ефективної дози 400 мг на добу. Однак при тяжкій нирковій недостатності рекомендується ретельний нагляд за пацієнтом. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити при непереносимості препарату, або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика Глівеку не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали понад 20 % пацієнтів віком 65 років і старших, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату в осіб літнього віку відсутні.

Побічні реакції

У пацієнтів з ХМЛ або ГІСТ злоякісними пухлинами існує загроза розвитку побічних реакцій, які важко оцінити та пов'язати з перебігом хвороби, її прогресуванням або з призначенням великої кількості лікарських засобів.

Глівек зазвичай добре переноситься пацієнтами з ХМЛ.

Була визначена частота виникнення ускладнень: дуже часто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Інфекції та інвазії Нечасто Оперізувальний герпес, герпес симплекс, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечових шляхів, гастроентерит, сепсис рідко Грибкові інфекції З боку крові та лімфатичної системи дуже часто Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія часто Панцитопенія, фебрильної нейтропенії нечасто Тромбоцитемія, лімфопенія, пригничення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія рідко Гемолітична анемія Порушення метаболізму та харчування часто Анорексія нечасто Гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія рідко Гіперкаліємія, гіпомагніємія Психічні розлади часто Безсоння нечасто Депресія, зниження лібідо, тривога рідко Сутінковий стан Неврологічні порушення   дуже часто Головний біль2 часто Запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпестезія нечасто Мігрень, сонливість, непритомність, периферична невропатія, погіршення пам'яті, попереково-крижовий радикуліт, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок рідко Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва Офтальмологічні порушення часто Набряк повік, посилення сльозотечі, геморагії у кон'юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, погіршення зору нечасто Подразнення очей, біль в очах, орбітальні набряки, крововилив у склери, кровотеча у сітківку, блефарит, макулярний набряк рідко Катаракта, глаукома, набряк диску зорового нерва Слухові та вестибулярні порушення нечасто Запаморочення, шум у вухах, зниження слуху Серцево-судинні порушення4   часто Припливи, геморагії нечасто підсилене серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легенів, артеріальна гіпертензія, гематоми, холодні кінцівки, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно рідко Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, ексудативний перикардит Порушення з боку органів дихання, органів грудної клітки, середостіння часто Задишка, носова кровотеча, кашель нечасто Плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт рідко Плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легенева кровотеча Порушення з боку ШКТ дуже часто Нудота, діарея, блювання, розлади шлунка, абдомінальний біль часто Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит нечасто Стоматит, виразки слизової оболонки рота, кровотечі шлунково-кишкового тракту, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з домішками крові, хейліт, дисфагія, панкреатит рідко Коліт, непрохідність кишечнику, запальні захворювання кишечнику Порушення з боку печінки та жовчовивідної системи часто Підвищення печінкових ферментів нечасто Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця рідко Печінкова недостатність, некроз печінки Порушення з боку шкіри та підшкірна клітковина дуже часто Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висип часто Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації нечасто Гнійничковий висип, забиття, посилене потовиділення, кропив'янка, екхімози, підвищена схильність до появи синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, оніхоклазія, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип рідко Гострий гарячковий нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), знебарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, вез