Гемцибин

Инструкция Гемцибин

• Состав
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Передозировка
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Условия и срок хранения

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 228 мг або 1140 мг, або 2280 мг, що еквівалентно 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С05.

Показання

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцибін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцибін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із performance status 2.

Рак яєчників. Гемцибін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Рекомендована доза Гемцибіну – 1000 мг/м2, внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити один раз на тиждень три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцибін у дозі 1250 мг/м2. Гемцибін вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Частіше застосовується у пацієнтів літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у l-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Цисплатин вводити у дозі 75-100 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 тижні. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дози можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза Гемцибіну становить 1000 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або протягом якогось одного циклу, не чекаючи його закінчення.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Рекомендується доза Гемцибіну 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й, 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м2 у перший день після Гемцибіну або в другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2 поверхні тіла) вводити в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1250 мг/м2 поверхні тіла), який вводити протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації Гемцибіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,5 (х109/л).

Рак яєчника

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити гемцитабін 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й та 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцибіну вводити карбоплатин у дозі для досягнення запланованого співвідношення показників «концентрація-час» (AUC) 4 мг/мл*хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Контроль токсичності та підбір дози залежно від токсичності.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

При виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або ІV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцибіну необхідно зменшити або відкласти введення дози залежно від стану пацієнта. Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

У випадку комбінованої терапії корекцію дози цисплатину, карбоплатину або паклітакселу проводити відповідно до інструкцій для медичного застосування останніх.

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які одержують Гемцибін, перед кожною дозою слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцибіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Гемцибіну протягом циклу лікування за показниками: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, при монотерапії або при комбінованому застосуванні. Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)   Кількість тромбоцитів (х106/л) Відсоток повної дози > 1000 500-1000 < 500 та чи чи > 100000 50000-100000 < 50000 100 75 Відкласти введення дози*

*від введення дози протягом циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х106/л), а тромбоцитів – 50000 (х106/л).

Модифікація дози Гемцибіну протягом циклу лікування за показниками: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом; рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)   Кількість тромбоцитів (х106/л) Відсоток повної дози > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 та чи та чи > 75000 50000-75000  50000 < 50000 100 75 50 Відкласти введення дози*

*введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань

Доза Гемцибіну повинна бути знижена до 75 % від повної початкової дози, що вводилася на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л протягом більше 5 діб Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л протягом більше 3 діб Фебрильна нейтропенія Кількість тромбоцитів < 25000 х 106/л Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш, ніж на 1 тиждень.

Методи застосування

Гемцибін добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку.

Гемцибін добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Незважаючи на те, що кліренс і період напіввиведення гемцитабіну залежать від віку пацієнта, немає ніяких підстав вважати, що для осіб літнього віку необхідне коригування дози.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю.

Гемцибін з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки наявні дані клінічних випробувань не дають змоги встановити точну дозу препарату для цієї категорії пацієнтів. Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкость клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) на фармакокінетику гемцитабіну істотно не впливає.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцибін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцибіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За наявності сторонніх часток розчин не можна їх застосовувати.

Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Побічні реакції

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60 % пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50 % пацієнтів); задишка (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі свербежем – у 10 % пацієнтів).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростають.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія (нейтропенія ІІІ ступеня у 19,3 % хворих; ІV ступеня – у 6 % хворих), тромбоцитопенія, анемія; фебрильна нейтропенія; тромбоцитоз.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: анорексія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, сонливість, порушення мозкового кровообігу.

З боку серцевої системи: аритмії (переважно надшлуночкові), серцева недостатність, інфаркт міокарда.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія, набряки, клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка (у більшості випадків легкої тяжкості, що швидко минає без лікування), кашель, риніт, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкого ступеня тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія), набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих.

З боку шлунково-кишкового тракту: блювання, нудота, діарея, стоматит і виразки слизової оболонки рота, запор, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, серйозні гепатотоксичні ефекти (зокрема печінкова недостатність із летальним наслідком), підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція, шкірний свербіж, посилене потовиділення, тяжкі шкірні реакції (включаючи десквамацію і бульозні висипання), виразки на шкірі, утворення везикул та уражень шкіри, лущення шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин: біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, протеїнурія легкого ступеня, ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром. Застосування Гемцибіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися і після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія та анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування), підвищення температури тіла, астенія, озноб, реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння та ускладнення процедур: повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією, повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем   Кількість пацієнтів (%) Монотерапія паклітакселем (N=259) Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=259) Ступінь ІІІ Ступінь ІV Ступінь III Ступінь IV Лабораторні показники Анемія 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Тромбоцитопенія 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Нейтропенія 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Нелабораторні показники Фебрильна нейтропенія 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Слабкість 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Діарея 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Моторна нейтропатія 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Сенсорна нейтропатія 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалася у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при застосуванні МВАК (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином   Кількість пацієнтів (%) Комбінація МВАК (N=196) Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)   Ступінь ІІІ Ступінь ІV Ступінь ІІІ Ступінь ІV Лабораторні показники Анемія 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Тромбоцитопенія 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Нелабораторні показники Нудота та блювання 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Діарея 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Інфекція 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Стоматит 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Комбіноване застосування при показанні рак яєчників

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином   Кількість пацієнтів (%) Карбоплатин (N=174) Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175) Ступінь ІІІ Ступінь ІV Ступінь ІІІ Ступінь ІV Лабораторні показники Анемія