Инструкция Эрбитукс
Склад
діюча речовина: цетуксимаб;
1 мл розчину містить 5 мг цетуксимабу;
допоміжні речовини: натрію хлорид, гліцин, полісорбат 80, кислоти лимонної моногідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: розчин практично вільний від видимих часток.
Фармакотерапевтична група
Моноклональні антитіла, цетуксимаб.
Код АТХ L01X C06.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Цетуксимаб ‒ це химерне моноклональне антитіло класу IgGl, специфічна дія якого спрямована на рецептори епідермального фактора росту (EGFR).
EGFR залучений до сигнального каскаду, який регулює життєздатність клітин, клітинний цикл, ангіогенез, процеси міграції клітин та клітинні інвазії/метастазування.
Афінність зв’язування цетуксимабу з EGFR приблизно в 5-10 разів вища за афінність зв’язування з ендогенними лігандами. Цетуксимаб блокує зв’язування ендогенних лігандів з EGFR, що призводить до інгібування функціонування рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію EGFR, що може призводити до негативної регуляції EGFR. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини по відношенню до EGFR-експресуючих пухлинних клітин (антитіло-залежна клітинно-опосередкована цитотоксичність, ADCC).
Цетуксимаб не зв’язується з іншими рецепторами, що належать до сімейства HER.
Білковий продукт протоонкогену RAS (саркома щурів) є центральним низхідним трансдуктором сигналу від EGFR. У пухлинах активація RAS за участю EGFR сприяє EGFR-опосередкованому зростанню проліферації, життєздатності та продукуванню проангіогенних факторів.
RAS належить до сімейства онкогенів, які найчастіше активуються у людини при захворюванні на рак. Мутації генів RAS на певних чутливих до змін екзонах 2, 3 та 4 призводять до суттєвої активації білків RAS незалежно від сигнального каскаду EGFR.
Фармакодинамічні ефекти
У дослідженнях in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин людини, які експресують EGFR. In vitro цетуксимаб інгібує вироблення ангіогенних факторів клітинами пухлин та блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує експресію ангіогенних факторів пухлинними клітинами та спричиняє зменшення неоваскуляризації та метастазування пухлин.
Імуногенні властивості
Розвиток людських анти-химерних антитіл (НАСА) – це ефект, притаманний класу моноклональних химерних антитіл. Сучасні дані щодо розвитку НАСА обмежені. Загалом придатні для вимірювання титри НАСА були знайдені у 3,4 % пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, причому у дослідженнях за основними показаннями частота розвитку цих антитіл знаходилась у межах від 0 % до 9,6 %. Дотепер не було зроблено висновку щодо нейтралізуючого ефекту НАСА по відношенню до дії цетуксимабу. Наявність НАСА не корелювала з розвитком реакцій гіперчутливості або будь-якими іншими побічними реакціями на цетуксимаб.
Колоректальний рак
Для імуногістохімічного виявлення експресії EGFR в зразках пухлин використовувався діагностичний тест (EGFR pharmDx). Пухлина вважалася EGFR-експресуючою, якщо можна було ідентифікувати одну забарвлену клітину. Приблизно 75 % пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які були обстежені для участі у клінічних дослідженнях, мали EGFR-експресуючі пухлини і, таким чином, вважались придатними для лікування цетуксимабом. Ефективність та безпека застосування цетуксимабу для лікування пацієнтів з пухлинами, в яких не були виявлені EGFR, не були встановлені.
Дані клінічних досліджень показують, що пацієнти з метастатичним колоректальним раком та активуючими мутаціями генів RAS з високою ймовірністю не отримуватимуть переваг від лікування цетуксимабом або комбінацією цетуксимабу з хіміотерапією, і що додавання цетуксимабу до терапії оксаліплатином та тривалими інфузіями 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFOX4) спричиняє суттєвий негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS).
Застосування цетуксимабу в якості монотерапії або в комбінації з хіміотерапією вивчалося в 5 рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях і в кількох додаткових дослідженнях. У 5 рандомізованих дослідженнях брали участь загалом 3734 пацієнти з метастатичним колоректальним раком, у яких була виявлена експресія EGFR і які мали загальний статус за шкалою ECOG (Східної Об’єднаної Групи з Онкології) ≤ 2. Більшість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, мали загальний статус за шкалою ECOG ≤ 1.
В усіх дослідженнях цетуксимаб призначався згідно до рекомендацій, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».
У 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 та CA225025) статус екзону 2 гена KRAS був визнаний прогностичним фактором для лікування цетуксимабом. Статус KRAS був визначений для 2072 пацієнтів. Для результатів досліджень EMR 62 202-013 та EMR 62 202-047 був проведений подальший ретроспективний аналіз, в якому були визначені також інші мутації генів RAS (NRAS та KRAS), додатково до мутацій екзона 2 гена KRAS. Проведення ретроспективного аналізу було неможливе лише у дослідженні EMR 62 202-007.
Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією
Дослідження EMR 62 202-013 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо нелікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 63 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів із мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.
Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.
Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=178) FOLFIRI (N=189) Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=246) FOLFIRI (N=214)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 28,4 (24,7; 31,6) 20,2 (17,0; 24,5) 16,4 (14,9; 18,4) 17,7 (15,4; 19,6)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)
р-значення 0,0024 0,6355
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 11,4 (10,0; 14,6) 8,4 (7,4; 9,4) 7,4 (6,4; 8,0) 7,5 (7,2; 8,5)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)
р-значення 0,0002 0,4696
ORR, % (95% ДІ) 66,3 (58,8; 73,2) 38,6 (31,7; 46,0) 31,7 (25,9; 37,9) 36,0 (29,6; 42,8)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)
р-значення < 0,0001 0,3970
ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.
Дослідження EMR 62 202-047 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо нелікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, оксаліплатину та тривалих інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFOX4) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 57 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів з мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.
Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.
Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=38) FOLFOX4 (N=49) Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=92) FOLFOX4 (N=75)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 19,8 (16,6; 25,4) 17,8 (13,8; 23,9) 13,5 (12,1; 17,7) 17,8 (15,9; 23,6)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84)
р-значення 0,8002 0,1573
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 12,0 (5,8; -) 5,8 (4,7; 7,9) 5,6 (4,4; 7,5) 7,8 (6,7; 9,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29)
р-значення 0,0615 0,0309
ORR, % (95% ДІ) 57,9 (40,8; 73,7) 28,6 (16,6; 43,3) 37,0 (27,1; 47,7) 50,7 (38,9; 62,4)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 3,302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)
р-значення 0,0084 0,0865
ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFOX4 ‒ оксаліплатин плюс тривалі інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), OS ‒ загальний період виживання, PFS - період виживання без прогресування захворювання, «-» ‒ не піддається оцінці.
Зокрема при лікуванні пацієнтів з мутаціями генів RAS спостерігався негативний вплив додавання цетуксимабу.
Дослідження FIRE-3 ‒ це багатоцентрове рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з метастатичним колоректальним раком з диким типом екзону 2 гена KRAS. У дослідженні порівнювали комбінації іринотекану та інфузій 5-фторура-цилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з цетуксимабом або бевацизумабом. Оцінка статусу генів RAS була проведена для зразків пухлин з диким типом екзону 2 гена KRAS, отриманих у 407 пацієнтів, що становило 69 % загальної групи (592 пацієнти). У цій групі 342 пацієнти мали пухлини з RAS дикого типу, тоді як мутації генів RAS були виявлені у 65 пацієнтів.
Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.
Досліджувані параметри / статистика Популяція пацієнтів з RAS дикого типу Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=171) Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=171) Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=92) Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=86)
OS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 33,1 (24,5; 39,4) 25,6 (22,7; 28,6) 20,3 (16,4; 23,4) 20,6 (17,0; 26,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)
р-значення 0,011 0,60
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 10,4 (9,5; 12,2) 10,2 (9,3; 11,5) 7,5 (6,1; 9,0) 10,1 (8,9; 12,2)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,98; 1,78)
р-значення 0,54 0,085
ORR, % (95% ДІ) 65,5 (57,9; 72,6) 59,6 (51,9; 67,1) 38,0 (28,1; 48,8) 51,2 (40,1; 62,1)
Співвідношення шансів (95 % ДІ) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)
р-значення 0,32 0,097
ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.
Плоскоклітинний рак голови та шиї
Імуногістохімічне визначення експресії EGFR не проводилось, оскільки більше ніж 90 % пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї мають EGFR-експресуючі пухлини.
Цетуксимаб у комбінації з променевою терапією для лікування локально-поширеного захворювання
Дослідження EMR 62 202-006 – у цьому рандомізованому дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу та променевої терапії з однією променевою терапією при лікуванні пацієнтів з локально-поширеним плоскоклітинним раком голови та шиї. Терапія цетуксимабом у дозах, рекомендованих у розділі «Спосіб застосування та дози», починалась за один тиждень до початку променевої терапії та продовжувалась до кінця терміну променевої терапії.
Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.
Досліджувані параметри / статистика Променева терапія + цетуксимаб (N=211) Променева терапія (N=213)
Локорегіональний контроль місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ) 0,68 (0,52; 0,89)
р-значення 0,005
ОS місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,73 (0,56; 0,95)
р-значення 0,018
ДІ ‒ довірчий інтервал, OS ‒ загальний період виживання,"+" ‒ означає, що верхня межа не була досягнута.
При додаванні цетуксимабу до променевої терапії більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. Для пацієнтів з KPS ≤ 80 та віком від 65 років та старше клінічних переваг при застосуванні цієї комбінації не було продемонстровано.
Застосування цетуксимабу в комбінації з хіміорадіотерапією до цього часу достатньо не досліджувалося, і тому співвідношення переваг та ризиків такого застосування ще не встановлено.
Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією із застосуванням сполук платини при рецидивуючому та/або метастатичному перебігу захворювання
Дослідження EMR 62 202-002 ‒ це рандомізоване дослідження лікування пацієнтів з рецидивуючим та/або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, які раніше не проходили курсів хіміотерапії. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, цисплатину або карбоплатину та інфузій 5-фторурацилу з однією хіміотерапією. Лікування в групі цетуксимабу налічувало до 6 циклів хіміотерапії із застосуванням сполук платини в комбінації з цетуксимабом, після чого до початку прогресування захворювання проводилась підтримуюча терапія із застосуванням цетуксимабу.
Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнені в таблиці нижче.
Досліджувані параметри / статистика Цетуксимаб + СТХ (N=222) СТХ (N=220)
ОS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,797 (0,644; 0,986)
р-значення 0,0362
PFS, місяців, медіанне значення (95 % ДІ) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ) 0,538 (0,431; 0,672)
р-значення
Обратите внимание, что инструкция по применению
Эрбитукс упрощенная версия сайта www.aptekaplus.com.ua. Перед приобретением и использованием препарата Вы должны проконсультироваться с лечащим врачом!
Merck europe b.v (Нидерланды) 
(067) 42-100-46
(095) 10-70-232
